Повідомте про помилки | Обмін банерами | Напишіть нам   
International Birth Defects Information Systems Вроджені вади - Синдроми - Мальформації - Аномалії
Мета: реабілітація і запобігання вродженим вадам, генетичним порушенням, вродженим аномаліям і порушенням розвитку

Мистецтво Навчання Вагітність

Синдром Елерса-Данлоса
(Ehlers Danlos Syndrome)

Наталія Зимак-Закутня
Завідуюча Хмельницькою
медико-генетичною консультацією

        Синдром Елерса–Данлоса (ЕДС) - гетерогенна група спадкових захворювань сполучної тканини, які характеризуються підвищеною рухливістю суглобів, еластичністю шкіри та крихкістю тканин.
        Перший опис синдрому Елерса-Данлоса датується ще в І ст. до н.е. Ґрунтовний клінічний опис належить російському терапевту Черногубову (1892 рік). Але синдром назвали на честь датського дерматолога Едварда Елерса, який вивчав цей синдром у 1901 році та Генрі-Олександра Данлоса, французького лікаря, що проводив експертизу аномалій шкіри у 1908. Саме вони поєднали відомі ознаки цього стану та точно визначили фенотип цієї групи аномалій.

Класифікація:

        Перші спроби класифікації ЕДС були здійснені наприкінці 1960-х, у 1968 році під час конференції у Берліні була запропонована найбільш поширена класифікація, що включає принаймні 10 окремих фенотипів ЕДС:

        Нещодавній розвиток у тлумаченні біохімічної та молекулярної основи ЕДС, разом із збільшенням клінічного досвіду, дозволяє удосконалити існуючу класифікацію, роблячи її більш практичною.
        У 1998 році Бейтон запропонував спрощену класифікацію, розроблену для полегшення встановлення точного діагнозу синдрому Елерса-Данлоса і чіткішої диференціації аномалій, що перекриваються в існуючій класифікації ЕДС. Нова класифікація ЕДС виділяє 6 основних типів:
    • Класичний тип (у минулій класифікації ЕДС - І та ІІ типи).
    • Гіпермобільний тип (у минулій класифікації ЕДС - ІІІ тип).
    • Судинний тип (у минулій класифікації ЕДС - IV тип).
    • Кіфосколіозний тип (у минулій класифікації ЕДС - VI тип).
    • Артрохалазійний тип (у минулій класифікації ЕДС - VIIB).
    • Дерматоспараксичний тип (у минулій класифікації ЕДС - VIIС).
        Типи, які не включені до нової класифікації, наступні:
    • V та Х типи ЕДС (X-зчеплені) були описані лише в одній родині.
    • VIII тип ЕДС схожий на класичний тип, але він, на додачу, проявляється із періодонтальною крихкістю. Це рідкісний тип ЕДС. Існування цього синдрому як окремого об‘єкта не є певним.
    • IX тип ЕДС раніше було по-новому визначено як "синдром потиличного рога".
    • Х–зчеплене рецесивне захворювання алельне синдрому Менкеса (OMIM #309400). Х тип ЕДС було описано лише в одній сім‘ї.
    • ЕДС ХІ типу, названий "синдромом сімейної суперрухливості суглобів", раніше було вилучено із класифікації ЕДС. Зв‘язок його із ЕДС ще не уточнено.

Діагностичні критерії:

        Для кожного типу нової класифікації визначено перелік головних та другорядних діагностичних критеріїв. Головний критерій має високу діагностичну специфіку, оскільки він є рідкісним при інших станах та у загальної маси населення. Наявність одного чи більше головних критеріїв свідчить про необхідність проведення клінічної діагностики, або, при можливості, високоінформативного та гарантованого лабораторного підтвердження. Другорядний критерій є ознакою меншої діагностичної специфічності. Наявність одного чи більше другорядних діагностичних критеріїв допомагає при визначенні конкретного типу ЕДС. Між тим, при відсутності головного критерію вони не є достатніми для встановлення діагнозу. Наявність другорядних критеріїв може стати припущенням для встановлення станів пов‘язаних із ЕДС, природа яких буде уточнена після визначення молекулярної основи.

  1. Гіпереластичність шкіри повинна перевірятися на нейтральному місці, тобто там, де шкіра не підпадає механічній дії чи рубцюванню, наприклад на нижній поверхні передпліччя. Вона вимірюється шляхом розтягнення шкіри до відчуття опору. У дітей еластичність шкіри виміряти важко у зв‘язку із переважаючою кількістю підшкірного жиру.
  2. Гіперрухливість суглобів пропонується оцінювати за допомогою шкали Бейтона. Гіперрухливість суглобів залежить від віку, статі, сімейного анамнезу та етнічного походження. Оцінка 5 із 9 чи більше свідчить про гіперрухливість. Загальна оцінка отримується наступним чином:
    • пасивний вигин мізинців більше, ніж на 90° - один бал за кожну руку;
    • пасивне згинання великих пальців рук до згинаючого м‘яза передпліччя - один бал за кожну руку;
    • гіперекстензія ліктів більше ніж на 10° - один бал за кожен лікоть;
    • гіперекстензія колін більше ніж на 10° - один бал за кожне коліно;
    • згинання тулуба вперед із повністю випрямленими колінами так, що долоні повністю лежать на підлозі - один бал
  3. Легка поява синців свідчить про спонтанні крововиливи, які часто з‘являються в одних і тих самих місцях, що викликає характерну коричневу зміну кольору шкіри. Легка поява синців як симптом може проявлятися у ранньому дитинстві. Жорстоке поводження із дітьми повинне розглядатися як диференційний діагноз. Існує тенденція до тривалої кровотечі замість нормального зсідання крові.
  4. Крихкість тканин проявляється легкою появою синців та наявністю дистрофічних шрамів. Шрами з‘являються переважно на точках тиску (наприклад, колінах, ліктях, чолі, підборідді) та мають тонкий, схожий на папір вигляд. Часто шрами стають широкими та безбарвними; рани загоюються важко.
  5. Пролапс мітрального клапану (ПМК) та проксимальна дилятація аорти повинні діагностуватися шляхом ехокардіографії, комп‘ютерної томографії та МРТ. Пролапс мітрального клапану є звичним проявом, а дилятація аорти (коли максимальний діаметр синусів перевищує верхню межу норми для певного віку та тілобудови) – рідкісним; у незначної кількості пацієнтів із ЕДС вона може бути прогресуючою. Для встановлення діагнозу ПМК повинні застосовуватися чіткі критерії. У тих пацієнтів, які мають дилятацію аорти, при диференційному діагнозі необхідно звернути увагу на розширення кільця аорти.
  6. Хронічні болі у суглобах та кінцівках є частим симптомом і потребують Re-графії. Також проблеми викликає чітке визначення анатомічної локалізації болю.

Опис типів синдрому:

        Хоча і чітко окреслені, кіфосколіозний, артрохалазійний та дерматоспараксичний типи трапляються набагато рідше, ніж класичний, гіпермобільний та артеріальний типи.

  1. Класичний тип.


    1. Успадкування:
      • Аутосомно–домінантний тип.
    2. Головні діагностичні критерії:
      • Гіперрозтяжність шкіри.
      • Поширені атрофічні шрами (ознака крихкості тканин).
      • Гіперрухливість суглобів.
    3. Другорядні діагностичні критерії:
      • Гладка, бархатиста шкіра.
      • Несправжні молюскоїдні пухлини.
      • Підшкірні сфероїди.
      • Ускладнення внаслідок гіперрухливості суглобів (наприклад, розтягнення, зміщення/підвивих, пласка ступня).
      • М'язова гіпотонія, затримка моторного розвитку.
      • Легке виникнення синців.
      • Прояви шкірної розтяжності та крихкості (наприклад, хіатальна грижа, пролапс у дитинстві, цервікальна недостатність).
      • Хірургічне ускладнення (післяопераційні грижі).
      • Позитивний сімейний анамнез.
    4. Причини та лабораторна діагностика:
      • При класичному типі ЕДС у певній кількості сімей, але не у всіх, було визначено порушення електрофоретичної рухливості ланцюгів колагену proα1(V) або proα2(V) V типу. У зв‘язку із тим, що високочутливий метод скринінгу ще не розроблений, відсутність виявлених відхилень при біохімічному та молекулярному аналізі не виключає наявність дефекту колагену V типу. В інформативних сім’ях для пренатального та постнатального діагнозу може застосовуватися дослідження генетичного зчеплення. Аналіз мутацій у окремих осіб проводиться на дослідницькій основі.
    5. Спеціaльні зауваження:
      • Шкірні прояви можуть мати різний ступінь важкості; було описано родини із м‘яким, помірним та важким ступенем прояву.
      • Несправжні молюскоїдні пухлини – це ураження шкіри, пов‘язані із шрамами. Вони часто трапляються у місцях, які зазнають тиску, наприклад, ліктях.
      • Сфероїди – це дрібні підшкірні тверді утворення, часто рухливі та відчутні на дотик на передпліччях та гомілках. Сфероїди можуть твердішати та бути визначеними на рентгені.
      • Постійні підвивихи суглобів у плечових, колінних та скронево-нижньощелепних суглобах.
      • Диспареунія та статеві розлади іноді зустрічаються при класичній та інших формах ЕДС.
      • Частою скаргою є втомлюваність.


  2. Гіпермобільний тип.


    1. Успадкування:
      • Аутосомно–домінантний тип.
    2. Головні діагностичні критерії:
      • Ураження шкіри (гіперрозтяжність та/або гладка, бархатиста шкіра).
      • Генералізована гіпермобільність суглобів.
    3. Другорядні діагностичні критерії:
      • Постійні підвивихи суглобів.
      • Хронічні болі у суглобах/кінцівках.
      • Позитивний сімейний анамнез.
    4. Особливі зауваження:
      • Ступінь розтяжності шкіри різний. Наявність атрофічних шрамів у осіб із гіперрухливістю суглобів вказує на можливий діагноз класичного типу.
      • Гіперрухливість суглобів є домінуючим клінічним проявом. Окремі суглоби, такі як плечові, колінні та скронево–нижньощелепні суглоби, часто зміщуються.
      • У практиці ревматології, значна кількість пацієнтів також має генералізовану гіперрухливість суглобів. Важливо відрізнити цих осіб від хворих на ЕДС гіпермобільного типу. Спірним питанням наразі є причинні взаємозв‘язки, якщо вони взагалі існують, між фенотипами таких осіб та хворих на гіпермобільний тип ЕДС.
      • М‘язово-скелетні болі виявляються рано, є хронічними та, можливо, ослаблюючими (викликають слабкість). Анатомічне розповсюдження широке, іноді можуть виявлятися слабкі місця. Слабке місце визначається, як болюче місце при пальпації великим, 2 чи 3 пальцями при тиску в 4 кг чи менше.


  3. Судинний тип.


  4.         Судинний тип ЕДС спричинений структурними дефектами у ланцюгу колагену proa1(III) ІІІ типу, кодований COL3A1.

    1. Успадкування:
      • Аутосомно–домінантний тип.
    2. Головні діагностичні критерії:
      • Тонка, напівпрозора шкіра.
      • Артеріальна/кишкова/маткова крихкість чи розриви.
      • Поширені кровотечі.
      • Характерний зовнішній вигляд.
    3. Другорядні діагностичні критерії:
      • Акрогерія.
      • Гіперрухливість малих суглобів.
      • Розриви сухожиль та м‘язів.
      • Квіно-варусна клишоногість.
      • Ранній прояв варикозного розширення вен.
      • Артеріо-венозні, каротидно-кавернозні фістули.
      • Пневмоторакс/пневмогемоторакс.
      • Атрофія ясен гінгівального краю.
      • Позитивний сімейний анамнез, раптова смерть у близького родича (родичів).

            Наявність двох або більше головних критеріїв вказує зі значною вірогідністю на діагноз, при цьому настійливо рекомендовані лабораторні дослідження.

    1. Причини та лабораторні дослідження:
      • Методика проведення лабораторного дослідження включає: 1) виявлення структурно зміненого колагену ІІІ типу, який виробляється фібробластами, що спричиняє порушення секреції, посттрансляційну модифікацію, температурну нестійкість, та/чи чутливість до протеаз, 2) виявлення мутацій у гені COL3A1. Визначення рівня проколагену ІІІ типу у сироватці крові у клінічній практиці не є доступним.
    2. Окремі зауваження:
      • У деяких уражених осіб присутні характерні риси зовнішності. Відзначається збільшення підшкірної жирової тканини, особливо на обличчі та кінцівках.
      • Гіпермобільність суглобів, як правило, обмежена.
      • Спонтанний розрив артерій найчастіше трапляється у 3 та 4 десятиліттях життя, але може відбутися і раніше. Артерії середнього розміру уражаються найчастіше. Артеріальні розриви є найчастішою причиною раптової смерті.
      • Гострі болі у животі та в боку (розлиті чи локалізовані) звичайно виявляються внаслідок артеріальних чи кишкових розривів, тому на предмет цього необхідно негайно проводити огляд. Рекомендуються неінвазивні діагностичні процедури.
      • Підшкірний венозний малюнок особливо помітний на грудній клітині та животі.
      • За наявності серйозних синців як початкового ускладнення, необхідно виключити можливу причину у жорстокому поводженні з дітьми чи гематологічних розладах. У цьому контексті при хронічних синцях та утвореннях шрамів, необхідно провести диференційну діагностику із класичним типом ЕДС.
      • Діагностика цього стану у дітей викликає скадність при відсутності сімейного анамнезу.
      • Як ускладнення вагітності може виникнути інтранатальний розрив матки та пре- і постнатальна кровотеча. Під час пологів можуть трапитися вагінальні та перинеальні розриви.
      • Під час та після хірургічного втручання часто трапляються серйозні ускладнення (наприклад розходження рани).


  5. Кіфосколіозний тип.


  6.         Причиною є недостатність лізилгідроксилази (PLOD), колагензмінюючого ензиму внаслідок гомозиготності чи складної гетерозиготності у мутантному аллелі (аллелях) PLOD.

    1. Успадкування:
      • Аутосомно–рецесивний тип.
    2. Головні діагностичні критерії:
      • Генералізована слабкість суглобів.
      • Важка м‘язова гіпотонія при народженні.
      • Вроджений прогресуючий сколіоз.
      • Крихкість склер та розриви очного яблука.
    3. Другорядні діагностичні критерії:
      • Крихкість тканин, включно із атрофічними шрамами.
      • Виникнення синців.
      • Артеріальні розриви.
      • Марфаноїдний зовнішній вигляд.
      • Мікрокорнеа.
      • Значний остеопороз при рентгенівському дослідженні.
      • Сімейний анамнез, тобто наявність уражених сибсів.

            Наявність трьох головних діагностичних критеріїв у дитини є основою для діагностики і проведення відповідних лабораторних досліджень.

    1. Причини та лабораторні дослідження:
      • Доступним, високочутливим та точним методом є вимірювання загального рівня гідроксилізил-пирідиноліну та лізил-пирідиноліну у сечі після гідролізу методом рідинної хроматографії високого тиску (РХВТ). Визначення дермального гідроксилізину також не викликає труднощів, хоча, визначення активності лізилгідроксилази у фібробластах та/чи аналіз мутацій гена PLOD проводиться поки що експериментально.
    2. Окремі зауваження:
      • М‘язова гіпотонія може бути яскраво вираженою, це веде до затримки загального моторного розвитку. На цей момент необхідно звернути увагу при початковому диференційному діагнозі у дітей із гнучкістю.
      • Фенотип найчастіше складний, нерідко відбувається втрата можливості ходити у 2 та 3 декадах.
      • Склеральна крихкість може призвести до розривів очного яблука навіть після дрібної травми. Цей стан необхідно диференційювати із синдромом крихкої рогівки. Наразі відомо, що серйозні ускладнення із очима трапляються набагато рідше ніж вважалося до цього, звідси і відповідні зміни у описі даного типу.
      • Складна неонатальна форма синдрому Марфана повинна розглядатися як диференційний діагноз.
      • Є дані про менш важку форму цього стану, з нормальною активністю лізил гідроксилази та нормальним вмістом гідроксилізину у шкірі (OMIM #229200); ця форма є ще рідкіснішою.


  7. Артрохалазійний тип.


  8.         Викликається мутацією, яка веде до порушення продукування амінотермінального кінця ланцюгів proa1(I) (тип A) чи proa2(I) (тип Б) колагену типу І пов‘язаного із переміщенням екзону 6 у інший ген.

    1. Успадкування:
      • Аутосомно–домінантний тип.
    2. Головні діагностичні критерії:
      • Складна генералізована гіпермобільність суглобів із постійними підвивихами.
      • Вроджений двосторонній вивих стегна.
    3. Другорядні діагностичні критерії:
      • Гіперрозтяжність шкіри.
      • Крихкість тканин, включно із атрофічними шрамами.
      • Легке виникнення синців.
      • М‘язова гіпотонія.
      • Кіфосколіоз.
      • М‘яка форма остеопорозу при рентгенівському дослідженні.
    4. Причини та лабораторні дослідження:
      • Біохімічний дефект визначається шляхом електрофоретичної детекції ланцюгів pNα1(I) чи pNα2(I) дермального колагену.
    5. Окремі зауваження:
      • Вроджений вивих стегна спостерігався у всіх пацієнтів, у яких біохімічні аналізи були позитивними.
      • Низький зріст не є проявом, якщо тільки він не є ускладненням важкої форми кіфосколіозу та/чи вивиху стегна.
      • У якості диференційного діагнозу слід розглядати синдром Ларсена.


  9. Дерматоспараксичний тип.


  10.         Спричиняється недостатністю N-термінальної пептидази проколагену І, викликаною гомозиготністю чи компаундною гетерозиготністю мутантних аллелів (на відміну від артрохалазійного типу, який є результатом мутацій субстратних сайтів із залученням ланцюгів проколагену І типу.

    1. Успадкування:
      • Аутосомно–рецесивний тип.
    2. Головні діагностичні критерії:
      • Виражена крихкість шкіри.
      • Обвисаюча, зайва шкіра.
    3. Другорядні діагностичні критерії:
      • М‘яка, рихла текстура шкіри.
      • Легка поява синців.
      • Передчасні розриви ембріональних мембран.
      • Великі кили (пуповинні, пахові).
    4. Причини та лабораторні дослідження:
      • Біохімічно підтверджується електрофоретичною детекцією ланцюгів pNα1(I) чи pNα2(I) колагену типу І, екстрагованих із шкіри в присутності протеазних інгібіторів, чи отриманих із фібробластів. Визначення активності N-протеїнази проводиться лише на експериментальній основі.
    5. Особливі зауваження:
      • Суттєвою є крихкість шкіри та виникнення синців. Заживлення ран не забруднене без утворення атрофічних шрамів.
      • Надлишок шкіри на обличчі призводить до зовнішнього вигляду що нагадує cutis laxa; хоча, виникнення синців та крихкість шкіри не виявляються при cutis laxa.
      • Назва взята із схожого фенотипу та біохімічного дефекту, який раніше розпізнавали у великої рогатої худоби, овець та інших тварин.
      • Кількість описаних випадків мала і фенотиповий спектр може бути розширений.
Тип ЕДС
Тип успадкування
Основні діагностичні критерії
Другорядні діагностичні критерії
Якому типу попередньої класифікації відповідає
Ген та його локус
Класичний
А/Д
  • Гіперрозтяжність шкіри
  • Поширені атрофічні шрами
  • Гіперрухливість суглобів
  • Гладка, бархатиста шкіра
  • Несправжні молюскоїдні пухлини
  • Підшкірні сфероїди
  • Ускладнення внаслідок гіперрухливості суглобів
  • М’язова гіпотонія
  • Легке виникнення синців
  • Прояви шкірної розтяжності та крихкості
  • Хірургічні ускладнення
  • Типи І (ОМІМ #130000) і ІІ (ОМІМ #130010)
    COL5A1 9q34.2-q34.2. COL5A2 2q31
    Гіперрухливий
    А/Д
  • Ураження шкіри
  • Генералізова гіпермобільність суглобів
  • Постійні підвивихи суглобів
  • Позитивний сімейний анамнез
  • Тип ІІІ (ОМІМ #130020)
    TNXB 6p21.3
    Судинний
    А/Д
  • Тонка, напівпрозора шкіра
  • Артеріальна/кишко-ва/маткова крихкість чи розриви
  • Поширені кровотечі
  • Характерний зовнішній вигляд
  • Акрогерія
  • Гіперрухливість малих суглобів
  • Розриви сухожиль та м’язів
  • Квіно-варусна клишоногість
  • Ранній прояв варикозного розширення вен
  • Артеріо-венозні, каротидно-кавернозні фістули
  • Пневмоторакс/пневмогемоторакс
  • Атрофія ясен
  • Тип IV (ОМІМ #130050)
    COL3A1 2q31
    Кіфосколіозний
    А/Р
  • Генералізована слабкість суглобів
  • Важка гіпотонія при народженні
  • Вроджений прогресуючий сколіоз
  • Крихкість склер та розриви очного яблука
  • Крихкість тканин, включно із атрофічними шрамами
  • Виникнення синців
  • Артеріальні розриви
  • Марфаноїдний зовнішній вигляд
  • Мікрокорнеа
  • Значний остеопороз при рентгенівському дослідженні
  • Сімейний анамнез, тобто наявність уражених сибсів
  • Тип VI (ОМІМ #225400)
    PLOD1 1p36.3-p36.2
    Артрохалазійний
    А/Д
  • Складна генералізована гіпермобільність суглобів із постійними підвивихами
  • Вроджений двосторонній вивих стегна
  • Гіперрозтяжність шкіри
  • Крихкість тканин, включно із атрофічними шрамами
  • Легке виникнення синців
  • М’язова гіпотонія
  • Кіфосколіоз
  • М’яка форма остеопорозу при рентгенівському дослідженні
  • Тип VIIB (ОМІМ #130060)
    COL1A1 17q31-22.5 COL1A2 7q22.1
    Дерматоспараксичний
    А/Р
  • Виражена крихкість шкіри
  • Обвисаюча, зайва шкіра
  • М’яка, рихла текстура шкіри
  • Легка поява синців
  • Передчасні розриви ембріональних мембран
  • Великі кили (пуповинні, пахові)
  • Тип VIIС (ОМІМ #225410)
    ADAMST2 5q23-q24

    Література:

    1. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование.- М.: Практика, 1996.- С.41.
    2. Beighton P, Grahame R, Bird H. Hypermobility of Joints. 2-nd edition. Berlin: Springer. 1989:1–182.
    3. Beighton P, De Paepe A, Danks D, Finidori G, Gedde-Dahl T, Goodman R, Hall JG, Hollister DW, Horton W, McKusick VA, Opitz JM, Pope FM, Pyeritz RE, Rimoin DL, Sillence D, Spranger JW, Thompson E, Tsipouras P, Viljoen D, Winship I, Young I. International nosology of heritable disorders of connective tissue, Berlin, 1986. Am J Med Genet. 1988;29:581–594.
    4. Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, et al. Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers- Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK). Am J Med Genet. 1998 Apr 28;77(1):31-7.
    5. Golfier F, Peyrol S, Attia-Sobol J, et al. Hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome: influence of pregnancies. Clin Genet. 2001 Sep;60(3):240-1.
    6. Gorlin R.J., Cohen M.M., Levin L.S. Syndromes of the Head and Neck, NY, Oxford: Oxford University Press. 1990:429-441.
    7. Jones KL. Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. W.B. Saunders Company, Philadelphia. 1997:430-431.
    8. Leier CV, Call TD, Fulkerson PK, Wooley CF. The spectrum of cardiac defects in the Ehlers-Danlos syndrome, types I and III. Ann Intern Med. 1980;92:171–178.
    9. Maltz SB, Fantus RJ, Mellett MM, Kirby JP. Surgical complications of Ehlers-Danlos syndrome type IV: case report and review of the literature. J Trauma. 2001 Aug;51(2):387-90.
    10. Mao JR, Bristow J. The Ehlers-Danlos syndrome: on beyond collagens. J Clin Invest. 2001 May;107(9):1063-9.
    11. Pepin MG, Superti-Furga A, Byers PH. Natural history of Ehlers-Danlos syndrome type IV (EDS type IV): Review of 137 cases. Am J Hum Genet. 1992;51:44.
    12. Roman MJ, Rosen SS, Kramer-Fox R, Devereaux RB. The prognostic significance of the pattern of aortic root dilatation in the Marfan syndrome. J Am Coll Cardiol. 1993;22:1470–1476.
    13. Sacheti A, Szemere J, Bernstein B, Tafas T, Schechter N, Tsipouras P. Chronic pain is a manifestation of the Ehlers-Danlos syndrome. J Pain Symptom Managem. 1997;14:88–93.
    14. Schaefer B. Ehlers-Danlos syndrome (www.emedicine.com).
    15. Sorokin Y, Johnson MP, Rogowski N, Richardson DA, Evans MI. Obstetric and gynecologic dysfunction in the Ehlers-Danlos syndrome. J Reprod Med. 1994;39:281–284.
    16. Steinmann B, Superti-Furga A, Joller-Jemelka HJ, Cetta G, Byers PH. Ehlers-Danlos syndrome type IV: A subset of patients distinguished by low serum levels of the amino-terminal propeptide of type III procollagen. Am J Med Genet. 1989;34:68–71.
    17. Steinmann B, Eyre DR, Shao P. Urinary pyridinoline cross-links in Ehlers-Danlos syndrome type VI. Am J Hum Genet. 1995;57:1505–1508.
    18. Warkany J. Congenital malformations. Notes and Comments. Chicago: Year book medical publishers. 1971:1186-1189.
    Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.
    26 травня 2005 р.

    Дивіться також:




    Будь-ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

    Опитування
    Хто Ви?
    Лікар
    Середній медпрацівник
    Студент (інтерн)
    Пацієнт
    Батьки хворого
    Зацікавлена особа
    Працівник освіти


    Подивитись результати
    Опитування
    Ваша оцінка нашого сайту ІБІС:
    Відмінно
    Добре
    Задовільно
    Погано


    Подивитись результати
    Опитування
    Для чого Вам потрібна інформація?
    Для роботи
    Для навчання
    Для догляду за хворим
    З цікавості
    Інше


    Подивитись результати
    Опитування
    Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
    Повернусь і буду рекомендувати сайт знайомим
    Повернусь, бо потрібна інформація
    Зайшов на сайт випадково
    Не повернусь, бо не цікаво


    Подивитись результати




    American Medical AssociationClick to verify Birth Defects OMNI-Net Websites Наш сайт пропонує інформацію переважно з метою розповсюдження медичних знань. Не використовуйте його в якості єдиного джерела медичної інформації, або щоб самостійно змінити процес лікування. Завжди звертайтесь за порадою до Вашого лікаря.

    || Початок || Повідомте про помилки || Обмін банерами || Карта сайту || Попередження || Напишіть нам ||
    || Медицина - Мистецтво - Наука - Етика || Огляди || Список "Медичних слів" та "Слів" ||