Повідомте про помилки | Обмін банерами | Напишіть нам   
International Birth Defects Information Systems Вроджені вади - Синдроми - Мальформації - Аномалії
Мета: реабілітація і запобігання вродженим вадам, генетичним порушенням, вродженим аномаліям і порушенням розвитку

Мистецтво Навчання Вагітність

Синдром мікроделеції 22Q11.2
(22Q11.2 Microdeletion Syndrome)

Методичні рекомендації


Наталія Григорівна Горовенко
Д-р мед. наук, професор,
Чл.-кор. АМН України,
Київська медична академія
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика
           Тетяна Едуардівна Зерова-Любимова
Канд. біолог. наук,
Київська медична академія
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика
 
     
Наталія Олексіївна Тищенко
Київська медична академія
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика
           Олена Генадіївна Євсеєнкова
Київська медична академія
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика
 
Рецензент:
Ігор Романович Бариляк
Д-р мед. наук, професор,
Голова проблемної комісії “Медична генетика”
МОЗ і АМН України

Перелік умовних скорочень:

        FISH - флуоресцентна іn situ гібридизація
        МРТ – магнітно-резонансна томографія
        Ехо-КГ – ехо-кардіографія
        УЗД – ультразвукове дослідження
        ВВС – вроджені вади серця
        ВКФС – велокардіофаціальний синдром
        СДД – синдром Ді-Джорджі
        ДМШП - дефект міжшлуночкової перетинки
        ЛА - легенева артерія
        ВАПК - великі аортопульмональні колатералі
        ШВЛ – штучна вентиляція легенів
        del(22)(q11.2) – делеція 22q11.2

Вступ:

        Синдром мікроделеції 22q11.2 поєднує гетерогенну групу захворювань, що мають в основі однакову хромосомну перебудову. Більшість пацієнтів з синдромом Ді-Джорджі та велокардіофаціальним синдромом (Sprіntzen syndrome) мають мікроделецію 22q11.2. У частини пацієнтів з синдромом конотрункальних і лицьових аномалій (Такао синдром), з кардіолицьовим синдромом та синдромом Opitz-G/BBB при проведенні молекулярно-цитогенетичного дослідження також виявляється мікроделеція по довгому плечу хромосоми 22.
        Перебудова хромосоми 22 є найбільш частою хромосомною аномалією у дітей з вродженими вадами серця (ВВС). За даними різних авторів до 5% дітей із ВВС мають таку делецію. Частота даної патології складає 1:4000 новонароджених (MІМ 188400).
        В Україні тільки нещодавно з'явилась можливість проведення підтверджуючої лабораторної діагностики синдромів з мікроабераціями хромосом і, зокрема, синдрому мікроделеції 22q11.2, за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ (FІSH). Крім того, незважаючи на високу частоту даного синдрому, фахівці з ним практично незнайомі, немає описів власних спостережень, відсутні вітчизняні публікації, присвячені даному питанню. Крім того, максимально раннє виявлення пацієнтів з мікроделецією 22q11.2, дозволяє вибрати адекватну тактику ведення таких хворих з суттєвим підвищенням ефективності їх реабілітації, крім того, дає можливість своєчасно провести високодостовірну пренатальну діагностику і медико-генетичне консультування в родині.
        Методичні рекомендації по клінічній та лабораторній діагностиці синдрому мікроделеції 22q11.2, особливостям реабілітації хворих та медико-генетичному консультуванню підготовлені вперше в Україні і базуються на великому практичному досвіді авторів та рекомендаціях провідних педіатричних установ світу.
        Матеріал, викладений в методичних рекомендаціях, призначений для лікарів-генетиків, педіатрів, кардіологів, кардіохірургів, імунологів, ендокринологів, щелепно-лицьових хірургів.

Основна частина:

        Перший опис синдрому був зроблений Ді-Джорджі у 1965 р. з такими основними ознаками: гіпопаратиреоїдизм, рецидивуючі інфекції, а також відсутність тимуса та паращитоподібних залоз. Пізніше даний синдром був названий його ім'ям, а до спектру клінічних ознак були додані ВВС і лицьовий дизморфізм. У 1981 році вперше було висловлене припущення щодо ролі делеції сегменту q - плеча хромосоми 22 у виникненні синдрому Ді-Джорджі (СДД). Однак рутинне цитогенетичне дослідження виявляло дану хромосомну перебудову лише в 10% випадків. З початком використання методу FІSH для виявлення мікроделеції 22q11.2, ця хромосомна аномалія ідентифікується більш ніж у 90% хворих з синдромом Ді-Джорджі. В подальшому була виявлена наявність подібної хромосомної аномалії в пацієнтів із велокардіофаціальним синдром (ВКФС) та у пацієнтів із синдромом Такао. Синдроми мають багато в чому подібну клінічну картину, а наявність в основі їх однієї і тієї ж цитогенетичної аномалії, послужило поштовхом до об'єднання їх під назвою CATCH22 (Cardіac defects, Abnormal faces, Thymіc hypoplasіa, Cleft palate, Hypocalcaemіa resultіng from 22q11 deletіon). Однак, використання терміна CATCH22 є не коректним у деяких англомовних країнах, CATCH22 – таку назву має роман Джеймса Хеллера, який було опубліковано у 1962 році, це слово є синонімом безвихідної ситуації. На сьогоднішній день найбільш поширеною є узагальнююча назва – синдром мікроделеції 22q11.2.

Клінічна характеристика:

        Основну діагностичну цінність мають наступні 5 груп ознак:         Для постановки діагнозу зазвичай вважається достатньою наявність хоча б по 1 ознаці з будь-яких 3-х перелічених груп.
        ВВС зустрічаються приблизно в 75-80% випадків, в основному це так звані конотрункальні аномалії, тобто вади розвитку конотрункальної ділянки серця: тетрада Фалло (17-22%), перервана дуга аорти (частіше тип В)(15%), загальний артеріальний стовбур (7-9%), дефект міжшлуночкової перетинки (ДМШП) у сполученні з атрезією легеневої артерії (ЛА) (10%). Також характерними для синдрому є ДМШП (14%), аберантна права підключична артерія, правобічне розташування дуги аорти (дві останні аномалії часто не дають клінічних проявів, тобто вимагають цілеспрямованого пошуку) (до 5%). Рідше зустрічаються коарктація аорти, гіпоплазія (стеноз) клапанів, транспозиція магістральних артерій тощо. Таким чином, можна зробити висновок, що характерним для даного синдрому є наявність складних комбінованих вад серця. Саме ВВС є основною причиною смерті дітей з синдромом мікроделеції 22q11.2 на першому році життя (переважно в першому півріччі).
        В деяких випадках особливості анатомії судин при наявності мікроделеції 22q11.2 робить неможливим проведення радикальної хірургічної корекції вад серця та великих судин. Так, було відзначено, що у частини пацієнтів з ДМШП та атрезією легеневої артерії при наявності мікроделеції 22q11.2 присутні великі аортопульмональні коллатералі (major aorto-pulmonary collateral arteries). Так, до 50% пацієнтів з тетрадою Фалло, атрезією легеневої артерії і великими аортопульмональними коллатералями мають цю мікроделецію. Відомо, що забезпечення коллатеральної легеневої перфузії великими аортопульмональними коллатералями, зменшує можливість проведення радикальних хірургічних втручань через гіпоплазію центральних ЛА, аномалії розгалуження легеневого судинного ложа, наявність інтрапульмонального стенозу. До 90% пацієнтів з атрезією ЛА і ДМЖП та del(22)(q11.2) мають мультифокальне легеневе кровопостачання, що робить неможливим радикальне хірургічне втручання.
        Таким чином, найбільш характерними для синдрому мікроделеції 22q11.2, слід виділити перервану дугу аорти тип В (делеція виявляється більш ніж у 50%), тетраду Фалло з атрезією легеневої артерії і великими аортопульмональними коллатералями (50%), артеріальний стовбур тип ІV (50%), артеріальний стовбур (35%), ізольовані аномалії дуги аорти без порушення внутрішньосерцевої анатомії (24%), тетраду Фалло (15%).

Таблиця 1. Кількісна та якісна характеристика морфологічних типів ВВС при синдромі мікроделеції 22q11.2.

Тип ВВС
Частота ВВС при синдромі мікроделеції 22q11.2 (%)
Частота виявлення делеції 22q11.2 у пацієнтів з ВВС (%)
Тетрада Фалло
17-22
15
Тетрада Фалло з атрезією ЛА та ВАПК
10
50
Перервана дуга аорти, тип В
15
50
Загальний артеріальний стовбур
7-9
35 (тип ІV до 50)
Дефект міжшлуночкової перетинки (ДМШП)
14
До 25 (при сполученні ДМШП з вадами крупних судин)
Аномалії дуги аорти
5-8
24

        Мікроделеція 22q11.2 рідко виявляється у пацієнтів з ізольованими вадами серця, тобто без наявності інших клінічних ознак синдрому, найчастіше це лицьовий дизморфізм. Однак оцінка фенотипу в період новонародженості, або у дитини, що знаходиться у відділенні інтенсивної терапії, має певні труднощі, тому рекомендується проведення молекулярно-цитогенетичного дослідження всім пацієнтам з вище перерахованими типами вроджених вад серця.
        Іншим кардинальним симптомом синдрому мікроделеції 22q11.2 є гіпоплазія (аплазія) тимуса, що призводить до імунодефіциту частіше легкого або середнього ступеню зі зниженням кількості Т-лімфоцитів, який спостерігається у 80% пацієнтів, тільки приблизно у одного відсотка пацієнтів він має летальний характер. Незважаючи на зниження кількості Т-лімфоцитів, функція їх збережена, за винятком дуже рідких випадків (менш 0,5%). Клінічно імунодефіцит виявляється схильністю до затяжних вірусних інфекцій і бактеріальної суперінфекції дихальних шляхів, і спостерігається частіше у дітей дошкільного віку. Потім настає спонтанне поліпшення стану, дитина „переростає” період частих простудних захворювань. В цілому імунологічні порушення зводяться до зниження числа Т-лімфоцитів, щодо вікової норми, регуляторного дисбалансу між Т- і В-лімфоцитами, зниження кількості імуноглобулінів (в основному за рахунок ІgА ). Однак, серед тих 20% пацієнтів з синдромом мікроделеції 22q11.2, що мали нормальну кількість Т-лімфоцитів, також спостерігаються часті інфекційні захворювання, що, очевидно, є наслідком анатомічних особливостей бронхів та легенів, наявності вади серця, труднощів вигодовування.
        Не виявлено кореляції між ступенем гіпоплазії тимуса і ступенем імунодефіциту. Так, спостерігаються випадки аплазії тимуса, при якій рівень Т-лімфоцитів є на нижній границі норми, при цьому розміри тимуса у пацієнтів з синдромом мікроделеції 22q11.2 можуть бути різні, від повної відсутності, до нормальної величини. Найбільш точно про розміри тимуса можна судити за даними, отриманим під час операції, під час якої операційним доступом є передня торакотомія, тому що рентгенівське дослідження органів грудної клітини часто дає помилкові результати.
        Останні дослідження показали, що існує пряма залежність між важкістю дисфункції Т-клітин та ймовірністю розвитку аутоімунних захворювань. Частота аутоімунних захворювань серед пацієнтів з СДД вище, ніж в загальній популяції і становить 9%. Найбільш розповсюдженим захворюванням є ювенільний ревматоїдний артрит, частота його серед хворих з синдромом мікроделеції 22q11.2 в 150 разів вища, ніж у популяції. Також зустрічаються цукровий діабет, аутоімунний тіреоїдит, гемолітична анемія, тромбоцитопенія, глютенова ентеропатія.
        Наступною провідною ознакою є гіпопаратиреоїдизм, що веде до розвитку гіпокальціємії. Зниження рівня кальцію в крові може бути безсимптомним, а може призводити до розвитку тетанії і судом. Гіпокальціємія часто носить транзиторний характер, і зникає після першого року життя, внаслідок розвитку компенсаторної гіпертрофії паращитоподібних залоз. Зниження рівню кальцію в крові відзначається у 60% хворих, при цьому до 40% з них мають гіпокальціємічні судоми.
        Описано латентний гіпопаратиреоїдизм, коли відзначаються нормальні рівні кальцію і паратгормону, однак відмічається порушення продукції цього гормону у відповідь на індуковану гіпокальціємію. Описані також випадки, коли перші прояви гіпокальціємії спостерігалися у дітей старшого віку і дорослих у відповідь на травму або інший гострий стан, зниження рівня кальцію в крові дорослих пацієнтів, можливо і на фоні повного здоров’я.
        У цілому рекомендовано розглядати первинну гіпокальціємію в будь-якому віці, як можливий маркер наявності мікроделеції 22q11.2, особливо це стосується гіпокальціємії неонатального періоду.
        Четвертим діагностичним критерієм синдрому мікроделеції 22q11.2 є лицьовий дизморфізм. Він виявляється у 96% пацієнтів. Слід одразу ж зазначити, що оцінити зміни рис обличчя у новонароджених і дітей малюкового віку часто важко, особливо якщо останні знаходяться на ШВЛ чи застосовується назогастральний зонд. Найбільш діагностично значущими вважаються наступні ознаки: гіпертелоризм очей, короткі очні щілини, низьке розташування вушних мушель, кругла форма вушних мушель (збільшений передньо-задній розмір), аномальна будова верхнього завитка, ротовані назад вушні мушлі, короткий фільтр, маленький рот, широке перенісся, телекант. Ці ознаки і складають так званий "Ді-Джорджі фенотип".
        Вищеописані малі аномалії розвитку як правило не призводять до формування характерного для синдрому мікроделеції 22q11.2 обличчя, тому часто залишаються непоміченими лікарями і батьками і вимагають цілеспрямованого пошуку окремих ознак.
        Пацієнти з синдромом мікроделеції 22q11.2, крім описаного вище так званого "Ді-Джорджі фенотипу" можуть мати прояви іншого, велокардіофаціального фенотипу (велокардіофаціальний синдром був описаний вперше Sphrіntzen у 1981 р., після виявлення у багатьох хворих мікроделеції 22q11.2 синдром було об’єднано з іншими станами цієї групи). Велокардіофаціальний фенотип формується в більш старшому віці, до нього входять вузькі очні щілини, мигдалеподібний розріз очей, широке та виступаюче перенісся, широкий кінчик носа, маленькі крила носа, малі аномалії вушних раковин, ретрогнатія, плоска вилична кістка, міопатичне обличчя.
        Велофарингеальна недостатність, за даними різних авторів, виявляється у більшості хворих, навіть без незрощення піднебіння. За даними Ryan до 32% пацієнтів мають ознаки велофарингеальної недостатності. Явне чи підслизове незрощення піднебіння зустрічається у 14-35% випадків синдрому мікроделеції 22q11.2. У ряді випадків виявляються розщеплення язичка, відсутність задньої носової ості або наявність прозорої зони в центрі м'якого піднебіння, як маркерів підслизового незрощення піднебіння. Однак частіше для виявлення ознак прихованого незрощення необхідне застосування інструментальних методів дослідження. Одно- чи двобічне незрощення верхньої губи є рідкою ознакою. Прояви велофарингеальної недостатності з'являються вже на першому році життя: спостерігаються носова регургітація, зригування й інші труднощі при годуванні. З анатомічних особливостей у хворих відзначається гіпотонія піднебінно-глоткової мускулатури, збільшення порожнини гортані (внаслідок наявності тупого базокраніального кута), гіпоплазія аденоїдної тканини. У ряді випадків відзначається також ларингомаляція, трахеомаляція, наявність мембрани в гортані.
        Незважаючи на наявність чи відсутність патології піднебіння, у хворих відзначається затримка формування мовної навички. Характерним є гугнявий голос і неправильне вимовляння звуків, що характеризується порушенням артикуляції, неточністю у вимові приголосних і т.д. Часто мова дітей молодшого віку відрізняється нерозбірливістю. Так, при дослідженні дітей з мікроделецією 22q11.2 віком до 10 років відзначено, що 52% з них мають нерозбірливу мову, однак не постійно, при обстеженні більш дорослих пацієнтів 89% не мали порушень вимовляння звуків. Причиною усіх вище описаних порушень є не тільки наявність незрощення піднебіння, а також анатомічні і функціональні особливості піднебінно-глоткової області, як то недостатній розмір або слабкість м'якого піднебіння. Це підтверджується тим, що близько половини пацієнтів, що були прооперовані з приводу незрощення піднебіння, мали потребу у подальшій пластиці гортані. Тому вибір методу оперативного втручання у пацієнтів з del(22)(q11.2) обов’язково потребує індивідуального підходу.
        Крім п’яти груп кардинальних ознак відзначаються й інші симптоми, що також мають діагностичну значимість. Приблизно половина пацієнтів з синдромом мікроделеції 22q11.2 мають затримку росту, яка обумовлена наявністю ВВС і труднощами годування в ранньому віці. Крім того, причиною затримки росту може бути низький рівень СТГ і інших факторів росту.
        До 17% пацієнтів мають малі скелетні аномалії. Найбільш типовими є тонкі, довгі кисті і пальці, а також сколіоз, синдактилія, полідактилія і т.д.
        Затримка психоемоційного розвитку і розумова відсталість також досить часто спостерігаються при del(22)(q11.2). За даними Rayn та співавторів, затримка психічного розвитку відзначається в 68% випадків, а частина пацієнтів з нормальним розвитком має пізнє формування мовної навички.
        Останнім часом багатьма авторами відзначається, що частина дітей (до 30%) у ранньому віці мали труднощі годування. До 70% з них мають важку дисфагію, наявність якої, в ряді випадків вимагає годування через назогастральний зонд і навіть накладання гастростоми. Основною причиною труднощів годування є порушення моторики фарингоезофагальної ділянки, а також структурні аномалії: дивертикул стравоходу, аномальна будова musculus crіcopharyngeus і т.д.
        Частота вроджених вад сечостатевої системи у пацієнтів з синдромом мікроделеції 22q11.2 сягає 36%. Вони представлені нирковою дисплазією, агенезією нирок, полікистозом, нефрокальцинозом, подвоєнням нирки. Крім перерахованого вище виявляються також міхурово-сечовідний рефлюкс, гідронефроз, порушення сечовипускання. До 8% хлопчиків мають крипторхізм.
        Порушення в пізнавальній сфері зустрічається майже у всіх пацієнтів з синдромом мікроделеції 22q11.2 (90-100%). Однак розумова відсталість спостерігається в 40-68%, а важка затримка психоемоційного розвитку в менш ніж 18%.
        Вище вже було відзначено, що для пацієнтів із синдромом мікроделеції 22q11.2 характерна затримка мовного розвитку, але з віком діти досить успішно опановують вербальні навички, і основною проблемою в шкільному віці стають порушення в невербальній пізнавальній сфері (non-verbal learnіng dіsabіlіty - NVLD) (до 65% за даними Moss et al. J Pedіatr 1999; 134: 193-198). Загальнопопуляційна ж частота даного феномена менша ніж 1%. Більшість пацієнтів має досить високу здатність до механічного запам'ятовування слів і фонематичного сприйняття. У той же час, спостерігається затримка розвитку рухових навичок, порушення в зорово-просторовій сфері і великі труднощі при навчанні математиці.
        У дітей з синдромом мікроделеції 22q11.2 спостерігається перевищення середнього рівня по Verbal ІQ (оцінка вербальних навичок) і результат нижче межі норми по Performance ІQ (оцінка зорово-рухової інтеграції). Сумарний результат буде в межах середнього рівня або на його нижній межі, що не дає вірне уявлення про особливості розвитку пацієнта. Вищеописані особливості варто враховувати при проведенні тестів для визначення ІQ, та окремо оцінювати бали по Verbal ІQ і Performance ІQ. Слухова пам'ять дітей з синдромом мікроделеції 22q11.2 превалює над зоровою, відзначається дефіцит оперативної пам'яті і виконавчих функцій, особливо при виконанні багатоступінчастих завдань.
        Мають місце деякі особливості поведінки і темпераменту дітей із синдромом мікроделеції 22q11.2: імпульсивність і розгальмування, з одного боку, замкнутість і сором'язливість, з іншого. Також, деякі пацієнти мають синдром порушеної уваги з гіперактивністю (ADHD), синдром дефіциту уваги, емоційну нестабільність і дратівливість. В шкільному віці може приєднатися соціальний аутизм. Такі проблеми зустрічаються як у хлопчиків, так і дівчат. У період пубертату підвищується частота депресій, дратівливості, тривоги, що пояснюється гормональною перебудовою та зростанням соціальних потреб.
        Частиною фенотипу, властивого дорослим з синдромом мікроделеції 22q11.2, є психічні захворювання. Частота їх у віковій групі після 18 років складає до 18%. Психічні розлади включають шизофренію, шизофреноподібні стани та біполярні розлади.
        Є спостереження про наявність у дорослих пацієнтів із синдромом мікроделеції 22q11.2 прогресуючих нейродегенеративних захворювань з маніфестацією в двадцятирічному віці.
        До 10% пацієнтів мають вроджені вади очей, серед них: малі диски зорових нервів, звиті судини сітківки, задній ембріотоксон, катаракта.
        До рідкісних ознак синдрому мікроделеції 22q11.2 відносяться гіпофункція щитовидної залози, глухота, малі аномалії кісток (4%), аномалії будови очей (більш характерні для ВКФС), аномалії будови зубів, до 2% мають аномалії прямої кишки й ануса; описана також хвороба Гіршпрунга, діафрагмальна кила, аплазія легені.

Діагностика:

        Критерії встановлення клінічного діагнозу:
    • вроджена вада серця, особливо наступні типи – артеріальний стовбур, перервана дуга аорти тип В, тетрада Фалло, тетрада Фалло з атрезією легеневої артерії й інші порушення внутрішньосерцевої анатомії в сполученні з аномаліями дуги аорти і її великих гілок;
    • гіпоплазія, аплазія тимуса, низький рівень Т-лімфоцитів;
    • низький рівень кальцію в крові;
    • незрощення піднебіння;
    • малі аномалії обличчя: гіпертелоризм, короткі очні щілини, широке перенісся, широкий кінчик носа, низько розташовані, диспластичні, круглі, ротовані назад вушні мушлі, маленький рот.
        Слід зазначити, що процес встановлення клінічного діагнозу синдрому мікроделеції 22q11.2 ускладнюється різноманітністю проявів синдрому, а також залежністю клінічної картини від віку пацієнта. В той же час надзвичайно важливим є саме раннє встановлення діагнозу, що обумовлене множинними ускладненнями, які можуть виникнути при веденні хворого без урахування наявності у нього мікроделеційного синдрому, затримкою розвитку, яка потребує ранньої корекції, необхідністю проведення медико-генетичного консультування в родині. Своєчасно запідозрити діагноз синдрому мікроделеції 22q11.2 можна за допомогою таблиці 2.

Таблиця 2. Діагностична значимість клінічних проявів синдрому мікроделеції 22q11.2.

Вирішальні критерії
Основні критерії
Допоміжні критерії
  • Конотрункальні вади серця (тетрада Фалло, перервана дуга аорти, артеріальний стовбур, великі аортопульмональні коллатералі)
  • Батьки дитини з синдромом мікроделеції 22q11.2
  • Характерні лицьові аномалії
  • Інші ВВС
  • Затримка розумового розвитку/труднощі навчання
  • Незрощення піднебіння, велофарингеальна недостатність, порушення ковтання
  • Гіпокальціємія
  • Імунодефіцит або гіпоплазія тимуса
  • Довгі, тонкі пальці та кисті
  • Низький зріст
  • Гіпотонія
  • Вади нирок або аномалад Поттера
  • Психічні (особливо біполярні) розлади
  • Наявність в родоводі випадків ВВС


  •         Попередній клінічний діагноз синдрому мікроделеції 22q11.2 встановлюється у випадках коли пацієнт має:
    • один з двох кардинальних критеріїв;
    • два або більше основних критеріїв;
    • один основний та один допоміжний критерій.
            При підозрі на наявність у пацієнта синдрому мікроделеції 22q11.2 необхідно провести наступний перелік досліджень:
    • Ехо-КГ;
    • УЗД вилочкової залози;
    • імунограма;
    • дослідження рівня кальцію крові;
    • дослідження рівню паратгормону;
    • УЗД нирок;
    • огляд офтальмолога;
    • огляд оториноларинголога та щелепно-лицьового хірурга для оцінки стану твердого і м'якого піднебіння;
    • консультація дитячого психолога і невропатолога (перше дослідження рекомендується у віці одного року);
    • молекулярно–цитогенетичне дослідження, для підтвердження діагнозу.
            Встановлення попереднього діагнозу синдрому мікроделеції 22q11.2 вимагає підтвердження за допомогою поетапного цитогенетичного аналізу:
            1 етап – прометафазний аналіз з виявленням видимих в світловий мікроскоп делецій хромосоми 22 (до 10% всіх випадків синдрому);
            2 етап - FISH для дослідження хромосоми 22.
            FISH-метод – це вид молекулярної гібридизації нуклеїнових кислот, при якій одним компонентом гібридизації є ДНК фіксованого матеріалу (ДНК про- та метафазних хромосом, а також ДНК інтерфазних ядер), а другим компонентом є комплементарна їй послідовність ДНК в розчині, помічена флуорохромами (ДНК-зонди). Метод застосовується для виявлення мікроперебудов хромосом, які не візуалізуються при рутинному цитогенетичному дослідженні. Для діагностики синдрому застосовують комерційний локус–специфічний ДНК зонд LSI DiGeorge/VCFS region dual-color probe (Vysis). Мікроделеція 22q11.2 виявляється у близько 95% пацієнтів, які мають клінічні прояви синдрому. Матеріалом для дослідження слугує периферійна кров пацієнта, взята в стерильний моновет з гепарином.
            У випадках негативного результату FISH-аналізу необхідно пам’ятати про можливість наявності атипових делецій, тобто інших хромосомних мікроаномалій, які проявляються подібним фенотипом. До атипових делецій відносять другий специфічний район Ді-Джорджі, який локалізовано на хромосомі 10 – 10р13-14, атипові делеції на хромосомі 22. У випадку одержання негативних результатів після проведення всіх рекомендованих досліджень родина продовжує спостерігатися в лікаря-генетика, тому що можливо з віком у пацієнта з'являться нові ознаки, які будуть свідчити на користь якого-небудь іншого синдрому або з'являться нові методики дослідження, що дозволять верифікувати діагноз.

            Селективний скринінг на наявність синдрому мікроделеції 22q11.2 з використанням FISH дослідження необхідно проводити серед таких груп:
    • Пацієнти з комбінованими вадами серця, особливо з вадами конотрункальної ділянки.
    • Пацієнти, які мають поєднання вроджених вад серця з незрощенням піднебіння.
    • Пацієнти, у яких має місце сполучення вроджених вад серця із судомним синдромом або гіпоплазією тимуса.
    • Пацієнти з ізольованим незрощенням піднебіння без розщілини губи.
    • Батьки дітей з виявленою делецією 22q11.2, (частота успадкованих випадків складає від 8% до 28%).

    Лікування та реабілітація:

            Основною проблемою пацієнтів у ранньому віці є ВВС, які вимагають хірургічної корекції. ВВС в основному комбіновані, і це визначає складність операції. Терміни, обсяг і етапність оперативного втручання визначаються кардіохірургом. Післяопераційний прогноз менш сприятливий, ніж у пацієнтів, що не мають хромосомних перебудов. Це визначається й анатомічними особливостями і фоновими станами: імунодефіцит, низький рівень кальцію, труднощі годування, можливість трахеомаляції і т.д.
            У випадку успішно проведеної операції, дитина потребує подальшої реабілітації в ранньому та віддаленому післяопераційному періоді.
            Т-клітинний імунодефіцит є протипоказанням до застосування живих вакцин, отже, ретельну оцінку імунологічного статусу дитини необхідно зробити до 3 місяців, тобто перед введенням АКДС.
            Якщо присутня затримка росту, то в ряді випадків дуже ефективним виявляється призначення соматотропного гормону після лабораторного дослідження його рівня.
            Деяким пацієнтам необхідна корекція велофарингеальної недостатності, тому що вона веде до порушення годування, порушення мови, формування гугнявого голосу. Рішення про доцільність операції, її вид та термін проведення повинне прийматись спільно хірургом, логопедом, отоларингологом. Хірургічна корекція незрощення піднебіння має ряд особливостей у пацієнтів з гіпотонією піднебіння і глотки, часто потрібна повторна фарингопластика. Хірургічне втручання на гортані буває необхідне, навіть якщо немає незрощення піднебіння. У випадку гіпотонії піднебінних і глоткових м'язів при нормальних розмірах м'якого піднебіння і порожнини глотки рекомендується фарингопластика з застосуванням широкого лоскуту для посилення м'язової функції і забезпечення закриття піднебінно-глоткової щілини. При оперативному втручанні на гортані варто пам'ятати про можливість медіального зсуву внутрішньої сонної артерії (у 25% випадків). Тобто перед операцією повинні бути проведені дослідження, які уточнюють хід шийних судин (наприклад, ангіографія).
            Порушення процесу годування коригується лікуванням гастроезофагального рефлюксу (постуральна терапія; медикаментозна терапія: прокінетики, Н2-блокатори, антациди; фундаплікація), корекція порушення гастроінтестинальної моторики (зондове годування).
            Рекомендовані заняття з логопедом для поліпшення артикуляції і мовної функції.
            З огляду на особливості розвитку і поводження дітей з синдромом мікроделеції 22q11.2 реабілітацію варто починати із самого раннього віку. Необхідний особливий підхід, застосування спеціальних освітніх програм при тісному співробітництві лікарів, психологів, педагогів і батьків. Вони повинні бути інформовані про поведінкові особливості дитини, про вікові зміни і небезпеки кожного віку, щоб вчасно звернутися до дитячого психіатра (краще до фахівця, що працює з дітьми з порушенням інтелекту).
            Корекція повинна проводиться, як на рівні вербальної (мова, артикуляція, читання), так і невербальної сфер (моторика, зорово-просторова організація, поліпшення математичних навичок, увага, спілкування).
            Таким чином, кожна дитина з синдромом мікроделеції 22q11.2 потребує динамічного спостереження та проведення цілого спектру лікувально-реабілітаційних заходів. Тому, чим раніше родина буде інформована про особливості перебігу патологічного стану, небезпечні стани на різних етапах життя, необхідність звернення до відповідних фахівців, тим краще буде вітальний, медичний і соціальний прогнози для дитини.

    Медико-генетичне консультування в родинах, що мають дітей із синдромом мікроделеції 22q11.2:

            Ризик для нащадків пацієнта, що має делецію, складає 50%, тобто це група високого генетичного ризику, таким пацієнтам рекомендується пренатальна діагностика. Ризик для сибсів пацієнта у випадку делеції de novo невеликий, і звичайно не перевищує 1%. Однак в середньому в 10% випадках мікроделеція є успадкованою (від 8 до 28% за даними різних авторів), при цьому клінічні прояви у одного з батьків – носія делеції, зазвичай, не виражені. Це потребує молекулярно-цитогенетичного обстеження батьків при планування наступної вагітності. Ризик для сибсів в цьому випадку складає 50%. Не можна виключати і можливість гонадального мозаїцизму, у літературі є опис даного феномену при синдромі мікроделеції 22q11.2. Пренатальна діагностика можлива на 10-12 тижні гестації шляхом визначення наявності або відсутності делеції у плода методом FІSH у клітинах хоріону або в амніоцитах.

    Перелік рекомендованої літератури:

    1. Садлер Т.В. Медична ембріологія за Лангманом. Львів: Наутілус, 2001. – 550 с., 410 іл.
    2. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Атлас-справочник. – М.: Практика, 1998.- 416 стр., 392 ил.
    3. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Хромосомные синдромы и аномалии. Классификация и номенклатура.- Ростов-на-Дону, 1999.- 191 с.
    4. Бочков Н.П. Клиническая генетика. Учебник для вузов.- М. – ГЭОТАР-МЕД, 2001.- 448 с.
    5. Perez E, Sullivan KE. Chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge and velocardiofacial syndromes). Current Opinion in Pediatrics 2002;14:678–683.
    6. Зерова Т.Е. та інші. Переваги молекулярно–цитогенетичних методів в діагностиці деяких хромосомних хвороб, які пов’язані з вродженими вадами серця (на прикладі CATCH22) //Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупіка. 10 видання (2).- Київ, 2000.- С.396-402.
    Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.
    16 червня 2005 р.

    Дивіться також:



    Будь-ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

    Опитування
    Хто Ви?
    Лікар
    Середній медпрацівник
    Студент (інтерн)
    Пацієнт
    Батьки хворого
    Зацікавлена особа
    Працівник освіти


    Подивитись результати
    Опитування
    Ваша оцінка нашого сайту ІБІС:
    Відмінно
    Добре
    Задовільно
    Погано


    Подивитись результати
    Опитування
    Для чого Вам потрібна інформація?
    Для роботи
    Для навчання
    Для догляду за хворим
    З цікавості
    Інше


    Подивитись результати
    Опитування
    Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
    Повернусь і буду рекомендувати сайт знайомим
    Повернусь, бо потрібна інформація
    Зайшов на сайт випадково
    Не повернусь, бо не цікаво


    Подивитись результати




    American Medical AssociationClick to verify Birth Defects OMNI-Net Websites Наш сайт пропонує інформацію переважно з метою розповсюдження медичних знань. Не використовуйте його в якості єдиного джерела медичної інформації, або щоб самостійно змінити процес лікування. Завжди звертайтесь за порадою до Вашого лікаря.

    || Початок || Повідомте про помилки || Обмін банерами || Карта сайту || Попередження || Напишіть нам ||
    || Медицина - Мистецтво - Наука - Етика || Огляди || Список "Медичних слів" та "Слів" ||