Повідомте про помилки | Обмін банерами | Напишіть нам | Відвідувань:   02198280  
International Birth Defects Information Systems
Вроджені вади - Синдроми - Мальформації - Аномалії
International Birth Defects Information Systems

Синдром Альстрема
(Alstrom Syndrome)

І.Є. Зінкіна
Лікар-генетик
Миколаївської обласної дитячої лікарні

        Синдром Альстрема, що характеризується пігментною дегенерацією сітківки, ожирінням, прогресуючою нейросенсорною глухотою, дилятаційною кардіоміопатією, цукровим діабетом та нефропатією, описаний у 1959 р. шведським офтальмологом С. Alstrem.

Частота:

        Описано біля 300 випадків синдрому Альстрема. Частота синдрому Альстрема вища у французько-акадійській популяції та серед деяких інших географічних та етнічних ізолятів.

Етіологія:

        Єдиний ген, відомий на сьогодні, пов’язаний із синдромом Альстрема – це ALMS1. Підтверджується мутація молекулярним методом у 20-45% пацієнтів. Ген картований 2р13.


Основні діагностичні критерії:

        Діагноз синдрому Альстрема значною мірою базується на наявності кардинальних клінічних ознак, які можуть проявитися протягом всього життя. Кардинальними ознаками вважаються:
  • Пігментна дегенерація сітківки з ністагмом і фотодисфорією.
  • Ожиріння.
  • Прогресуюче ураження слуху.
  • Дилятаційна кардіоміопатія (ДКМП).
  • Синдром інсулінорезистентності (метаболічний синдром, синдром Х, чи метаболічний синдром Х).

Клініка:

        Характерна значна варіабельність клінічної картини навіть серед сибсів.
        Діти при народженні мають нормальну масу тіла, але протягом 1-го року життя з’являється ожиріння. Індекс маси тіла більше 95 центилей. Для дітей з синдромом Альстрема характерним є швидкий темп росту до періоду пубертату та випередження кісткового віку. Раннє закриття зон росту зумовлює низький кінцевий зріст (< 5 перцентиля) у 85% пацієнтів. Згодом формується сколіоз чи кіфоз.
        Вже з перших місяців життя спостерігаються ністагм та фотодисфорія. Застосування електроретинографії дозволяє виявити прогресуюче погіршення функції паличок та колбочок. Також діагностується пігментна дегенерація сітківки. Огляд очного дна в перші роки може не виявити патології, або може показати блідий очний диск і звуження судин сітківки. Пізніше з’являються прогресуюча дистрофія нейроепітелію з атрофією та пігментною інфільтрацією внутрішніх шарів сітківки, які до 7-річного віку можуть призвести до сліпоти, розвитку катаракти.
        Нейросенсорна глухота в першому десятиріччі у 70% хворих прогресує від помірної до тяжкої (40-70 дБ). Від 10 до 30 років спостерігається значне зниження слуху.
        Дилятаційна кардіоміопатія (ДКМП) з маніфестацією у дитячому чи юнацькому віці спостерігається більш ніж у 60% випадків. На деяких етапах життя призводить до виникнення серцевої недостатності (СН) та смерті. Зазвичай клініка дилятаційної КМП та, як її результат, СН залежить від віку їх прояву. Близько 80% хворих переносять дилятаційну КМП у молодому віці. З них 10% мають рецидиви, які прогресують у більш пізньому віці. Схильність до інфантильної КМП можлива тому, що деякі діти мають недіагностований синдром Альстрема. При аутопсії міокарда виявляються фіброзні зміни.
        Синдром інсулінорезистентності (метаболічний синдром, синдром Х, чи метаболічний синдром Х) діагностується при наявності 3-х із 4-х наступних критеріїв:

    • інсулінорезистентність (від гіперінсулінемії до непереносимості глюкози);
    • дисліпідемія (висока концентрація в сироватці загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), тригліцеридів та низька концентрація ліпопротеїдів високої щільності - ЛПВЩ);
    • підвищений артеріальний тиск (АТ);
    • ожиріння, переважно тулуба.
        Часто з інсулінорезистентністю пов’язаний чорний акантоз (acanthosis nigricans).
        Затримка розумового розвитку описана у деяких пацієнтів, хоча як правило, не сягає важкого ступеня. Ці діти мають труднощі в навчанні, сприйнятті та мовному розвитку, затримку формування моторних навичок. У 30% відзначається нездатність до навчання.

Таблиця 1. Головні клінічні особливості, вік маніфестації і частота прояву синдрому Альстрема

Особливості
Вік маніфестації
Частота
Пігментна дегенерація сітківки
5-15 міс.
100%
Ожиріння
Від народження до 5 р.
(в середньому - 2,5 р)
100%
Прогресуюча нейросенсорна глухота
2-25 р (9 р.)
70%
Дилятаційна КМП
           Інфантильна
           Юнацька
 
3 тиж. – 4 міс.
Підлітки і більше 30 р.
 
35%
25%
Цукровий діабет ІІ типу
4-40 р. (16 р.)
47-68%
Затримка розумового розвитку
Юнацтво
25-30%
Низький зріст
Пубертатний період -
дорослий
85%
Гіпогонадотропний гіпогонадизм
1-3 р.
67%
Урологічні порушення
Юність - дорослі
30% жінок
23% чоловіків
Ниркова недостатність
Юність - дорослі
Прогресує з віком
у всіх хворих
Печінкова дисфункція
8-30 р.
50%


        Цукровий діабет – це результат резистентності тканин до дії інсуліну. Діабет ІІ типу супроводжується змінами на шкірі – acanthosis nigricans - оксамитові плями гіперпігментації в ділянках підвищеної пітливості.
        Гіпогонадотропний гіпогонадизм (ГГ). Статеве дозрівання у чоловіків затримується. Описані атрофія та фіброз сім’явиносних канальців. При біопсії яєчок виявляють аплазію гермінативних клітин. Чоловіки з ГГ часто мають маленький пеніс, яєчка, що часто супроводжується гінекомастією. Рівень тестостерону та ФСГ (фолікулостимулюючого гормону) сироватки знижений.
        Ендокринні порушення у жінок включають:

        Зовнішні статеві органи у жінок сформовані правильно. Пацієнти із синдромом Альстрема нефертильні.
        Урологічні/ниркові порушення. Розлади сечовипускання спостерігаються у понад 50% хворих. Вони характеризуються диссинергією сфінктера уретри (відсутність координації сечового міхура та діяльності м’язового шару сечового каналу). Найбільш виражені ці прояви у дівчаток-підлітків. Незначні симптоми включають в себе – великі інтервали між вивільненням сечі, розлади сечовипускання. Помірні симптоми – нетримання сечі та симптоми, пов’язані з періодичним інфікуванням. Важкий перебіг супроводжується сечовими розладами, болями внизу живота, перитонеальним болем, який, зазвичай, пов’язаний з аномальною функцією міхура. Хронічна ниркова недостатність (ХНН) – пізній прояв хвороби. Першими ознаками ХНН є поліурія та полідипсія як результат порушення концентраційної функції нирок внаслідок фіброзних змін. При біопсії нирок часто виявляється фіброз, гломерулярний гіаліноз і атрофія канальців. Вік маніфестації та вираженість ХНН мінливі.
        Печінкова дисфункція. Підвищена концентрація в плазмі крові трансаміназ частіше спостерігається у ранньому дитинстві. Печінкова недостатність може розвинутись у 20-30 років. При проведення біопсії виявляються різні ступені печінкового фіброзу, цирозу, постійного неспецифічного запалення із лімфоїдною інфільтрацією, вогнищевим некрозом та жировою дистрофією.
        Легеневі зміни - утворення фіброзу та легеневої гіпертензії.
        Панкреатит – дисліпідемія (гіпертригліцеридемія) – характерні для синдрому Альстрема. У хворих є ризик розвитку панкреатиту.
        Інші прояви - сколіоз та кіфоз різного ступеня вираженості зустрічаються у третини хворих і носіїв синдрому Альстрема. Також можливий розвиток гіпотиреозу.
        При підозрі на наявність у пацієнта синдрому Альстрема необхідно проведення наступного переліку досліджень:
    • офтальмологічне обстеження із застосуванням електроретинографії та дослідженням полів зору;
    • первинний запис антропометричних даних: зріст, вага, індекс маси тіла;
    • аудіометрія (якщо пацієнт віком більше 4 років);
    • консультація кардіолога з проведенням ЕКГ, Ехо-КГ;
    • визначення рівню глюкози натще;
    • після 6 років проведення тесту на толерантність до глюкози;
    • визначення рівню інсуліну в плазмі крові;
    • визначення рівню тригліцеридів крові натще, визначення рівню холестерину;
    • уріналізіс та визначення рівню сечовини, сечової кислоти, креатинину та електролітів крові (контроль функції нирок);
    • УЗД нирок та органів малого тазу;
    • печінкові проби (АЛТ, АСТ) та УЗД печінки та жовчних шляхів;
    • - консультація невролога, ендокринолога.

Ускладнення:

        З віком у хворих розвивається діабет 2 типу та інші порушення обміну речовин; ниркова недостатність. У багатьох пацієнтів формуються ускладнення з боку легенів та порушення функції печінки, з розвитком печінкової недостатності та портальної гіпертензії. У більшості чоловіків має місце гіпогонадотропний гіпогонадизм. Дилятаційна КМП призводить до виникнення серцевої недостатності та смерті.

Диференційний діагноз:

        Синдром Барде-Бідля. Головні клінічні ознаки – пігментна дегенерація сітківки, дилятаційна полідактилія, ожиріння центрального генезу, розумова відсталість, гіпогонадизм, дисфункція нирок. Головна відмінність між цими синдромами полягає у дебюті захворювання. При синдромі Альстрема, зазвичай, візуальні прояви з’являються у перші 2 роки життя; а при синдромі Барде-Бідля – середній вік маніфестації 8,5 років. Полідактилія, яка є звичайним проявом при синдромі Барде-Бідля, не описана при синдромі Альстрема. Затримка розумового розвитку більш виражена при синдромі Барде-Бідля, ніж інтелектуальна дисфункція при синдромі Альстрема. Інші відмінності включають: відносно рідкісні порушення слуху (біля 5%), цукровий діабет (5-10%) при синдромі Барде Бідля порівняно з синдромом Альстрема. Тип успадкування аутосомно-рецесивний, описані мутації у щонайменше 8 генах.
        Ахроматопсія. Патологія сітківки, що характеризується зниженою гостротою зору, ністагмом, світлобоязню, маленькою центральною скотомою, ексцентричною фіксацією, зниженням чи повною втратою кольорової чутливості. Більшість хворих мають повну ахроматопсію з відсутністю функції усіх трьох видів паличок, тобто чутливих до довгих хвиль – червоний спектр; хвиль середньої довжини – зелений; і до хвиль короткої довжини – блакитний. Рідко пацієнти мають часткову ахроматопсію, при якій один чи більше типів паличок частково функціонують, що проявляється менш тяжким перебігом хвороби. Ністагм і підвищена чутливість до яскравого світла розвиваються на початку захворювання. Гострота зору знижується через деякий час. Очне дно без патології. Визначаються мутації у 3 генах: CNGA3, CNGB3, GNAT2. Тип успадкування аутосомно-рецесивнийх.
        Вроджений амавроз Лебера (LCA). Тяжка дегенерація сітківки без ураження інших органів та систем стає очевидною на першому році життя. Зниження зору супроводжується ністагмом, світлобоязню та гіперметропією. Зміни на ЕРГ не характерні. Сітківка до 1 року нормальна. Пігментна ретинопатія - схильність до накопичення пігменту сітківкою – частіше з’являється у більш пізніші строки. В даний час відомо 6 генів пов’язаних з LCA – CRX, GRB1, GUCY2D, AIIPL1, RPGRIP1 та RPC65, мутації в яких вважаються причиною розвитку амаврозу Лебера в 1/3-1/2 частині випадків. Частіше за все LCA успадковується аутосомно-рецесивно (АР), рідше аутосомно-домінантно (АД) - як результат мутації CRX.
        Рання дилятаційна КМП. Характеризується розширенням меж серця і зниженням систолічної функції – це кінцева стадія низки спадкових та набутих хвороб. Родинна дилятаційна КМП успадковується АД, рідше АР – з вентрикулярною дилятацією і систолічною дисфункцією – яка маніфестує у 30-40 років.
        Спадкові мітохондріальні хвороби. Це група хвороб, виникнення яких викликане мутаціями у мітохондріальній чи ядерній ДНК. Клінічні прояви, спільні із синдромом Альстрема:

        Однак клінічні прояви мітохондріальних хвороб включають ще м’язову гіпотонію та порушення функції ЦНС, ці ознаки є нетиповими при синдромі Альстрема. Загалом, ці хвороби маніфестують у пізньому дитинстві чи у дорослому віці, на відміну від синдрому Альстрема, який проявляється протягом першого року життя.


Лікування:

        Специфічного лікування не розроблено. Терапія симптоматична:

    1. При фотодисфорії - використання кольорових лінз.
    2. При ожирінні - лікувальне харчування за загальними принципами, регулярне фізичне навантаження.
    3. При нейросенсорній глухоті - хірургічна корекція у пацієнтів з ексудативним отитом. Цифрові слухові апарати приносять полегшення деяким хворим.
    4. При дилятаційній КМП – інгібітори АПФ, сечогінні; при розвитку СН – серцеві глікозиди, ß-адреноблокатори.
    5. При цукровому діабеті – лікування за загальними принципами.
    6. При гіпертригліцеридемії - високі дози статинів, нікотинова кислота; фібрати в деяких випадках неефективні.
    7. При урологічних порушеннях - деяким хворим потрібен сечовий катетер, щоб уникнути труднощів з сечовиділенням. Якщо є протеїнурія використовують інгібітори АПФ.
    8. При портальній гіпертензії - ß-адреноблокатори та склерозування езофагальних вен.
    9. При хронічній обструктивній хворобі легень - лікування відповідно до загально прийнятих протоколів.
    10. При гіпотиреозі - терапія тироксином.

Приблизний план диспансеризації:

  1. Дегенерація сітківки – щорічний огляд офтальмолога, перевірка полів зору, ЕРГ.
  2. Ожиріння - вимірювання ваги, росту та визначення ІМТ (індекс маси тіла) кожен рік графік кривої приросту.
  3. Прогресуюча нейросенсорна глухота - аудіометрія (рекомендована після 4-х років) для виявлення нейросенсорної та провідної глухоти.
  4. Дилятаційна КМП - детальний анамнез, огляд кардіолога (щорічно), ЕхоКГ, ЕКГ з 5 років, пізніше кожні 2 роки (при наявності ознак серцевої дисфункції - пітливість, втомлюваність, летаргія, акроціаноз, зниження фізичної активності), при потребі запис ЕКГ протягом 24 годин - Холтерівський моніторинг.
  5. Цукровий діабет 2 типу - натщесерце визначають концентрацію глюкози у плазмі кожні 2-3 місяці навіть у дітей 1 року життя. Якщо натщесерце рівень глюкози перевищує 7 ммоль/л чи післяобідня глюкоза більша ніж 11 ммоль/л, то потрібне регулярне вимірювання HbA1 та концентрації глюкози у сироватці (кожні 6 місяців, а можливо і частіший діабетичний контроль). Визначення толерантності до глюкози з 6 років, визначення інсуліну в плазмі крові щорічно (гіперінсулінемія можлива і у дітей до року).
  6. Гіпертригліцеридемія : визначається ліпідний профіль кожен рік.
  7. Гіпогонадотропний гіпогонадизм - огляд ендокринолога, визначення рівня статевих гормонів.
  8. Урологічна/ниркова дисфункція: урінолізіс, визначення концентрації сечовини, електролітів, сечової кислоти та креатинину плазми двічі на рік; УЗД нирок, сечового міхура - 1-2 рази на рік.
  9. Печінкова дисфункція - вимірювання аланінамінотрансферази; УЗД щорічно для виявлення гепатомегалії та портальної гіпертензії.
  10. Легенева дисфункція – при наявності клінічних симптомів: проведення спірометрії, функціональних тестів.
  11. Профілактика виникнення панкреатиту: визначення рівню тригліцеридів сироватки та концентрації холестерину – щорічно планово, та в період будь-якого захворювання та дегідратації.

Тип успадкування:

        Аутосомно-рецесивний. Батьки пробанда є облігатними гетерозиготами, вони таким чином несуть кожен один мутантний алель. Ризик для сибсів пробанду мати хворобу Альстрема складає 25%, ризик гетерозиготного носійства для сибсів 50%.
        В родині необхідно проведення преконцепційної профілактики та пренатальної діагностики з застосуванням молекулярної діагностики при кожній наступній вагітності, враховуючи 25% ризик для сибсів.

Номер з каталогу МІМ:

        203800  Alstrom Syndrome; ALMS
        606844  ALMS1 Gene; ALMS1

Література:

  1. Bronson R. Pathological findings in Alstrom syndrome. Alstrom Syndrome International Conference, Ottawa. 2001. (www.jax.org/alstrom/documents/pathology.pdf)
  2. Collin GB, Marshall JD, Boerkoel CF, Levin AV, Weksberg R, Greenberg J, Michaud JL, Naggert JK, Nishina PM. Alstrom syndrome: further evidence for linkage to human chromosome 2p13. Hum Genet 1999;105:474-9.
  3. COPD Guideline Group of the Standards of Care Committee of the BTS. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997;52(Suppl 5):1-28.
  4. Deeble VJ, Roberts E, Jackson A, Lench N, Karbani G, Woods CG. The continuing failure to recognise Alstrom syndrome and further evidence of genetic homogeneity. J Med Genet 2000;37:219.
  5. Hearn T, Renforth GL, Spalluto C, Hanley NA, Piper K, Brickwood S, White C, Connolly V, Taylor JF, Russell-Eggitt I, Bonneau D, Walker M, Wilson DI. Mutation of ALMS1, a large gene with a tandem repeat encoding 47 amino acids, causes Alstrom syndrome. Nat Genet 2002;31:79-83.
  6. Hopkinson I, Marshall JD, Paisey RB, Carey C, Macdermott S. Alstrom Syndrome. (www.geneclinics.org)
  7. Maffei P, Munno V, Marshall JD, Scandellari C, Sicolo N. The Alstrom syndrome: is it a rare or unknown disease? Ann Ital Med Int 2002;17:221-8.
  8. Marshall JD, Ludman MD, Shea SE, Salisbury SR, Willi SM, LaRoche RG, Nishina PM. Genealogy, natural history, and phenotype of Alstrom syndrome in a large Acadian kindred and three additional families. Am J Med Genet 1997;73:150-61.
  9. Marshall JD, et al. New Alstrom Syndrome phenotypes based on the evaluation of 182 cases. Arch Intern Med 2005;165:675-683.
  10. Michaud JL, Heon E, Guilbert F, Weill J, Puech B, Benson L, Smallhorn JF, Shuman CT, Buncic JR, Levin AV, Weksberg R, Breviere GM. Natural history of Alstrom syndrome in early childhood: onset with dilated cardiomyopathy. J Pediatr 1996;128:225-9.
  11. Paisey RB, Carey CM, Parkinson MJ, Parkinson C, Cole MD. Alstrom syndrome-the case for secondary prevention. Diabet Res Clin Pr 2000;50(suppl 1):202.
  12. Russell-Eggitt IM, Clayton PT, Coffey R, Kriss A, Taylor DS, Taylor JF. Alstrom syndrome. Report of 22 cases and literature review. Ophthalmology 1998;105:1274-80.
  13. Titomanlio L, De Brasi D, Buoninconti A, Sperandeo MP, Pepe A, Andria G, Sebastio G. Alstrom syndrome: intrafamilial phenotypic variability in sibs with a novel nonsense mutation of the ALMS1 gene. Clin Genet 2004;65:156-7.
  14. Van den Abeele K, Craen M, Schuil J, Meire FM. Ophthalmologic and systemic features of the Alstrom syndrome: report of 9 cases. Bull Soc Belge Opthalmol 2001;281:67-72.
Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.
26 травня 2005 р.

Дивіться також:

  • Синдром Альстрема (інформація для батьків)
  • Детальніша інформація англійською мовою
  • Alstrom Syndrome International – міжнародне об’єднання, діяльність якого присвячена взаємопідтримці та об’єднанню родин, де є хворі на синдром Альстрема. Також займається підтримкою медичних досліджень. Надає інформацію батькам, освітянам, дослідникам та лікарям. Складається з 4 груп (Канада, Франція, Бразилія, Великобританія, США).

Допоможіть нам

Партнери і
спонсори

Вгору (Проф. В. Вертелецький) www.ibis-birthdefects.org. Захищено авторським правом. 17 квітня 2006 р.  
International Birth Defects and Information Systems Наш сайт пропонує інформацію переважно з метою розповсюдження медичних знань. Не використовуйте його в якості єдиного джерела медичної інформації, або щоб самостійно змінити процес лікування. Завжди звертайтесь за порадою до Вашого лікаря.

Повідомте про помилки || Обмін банерами || Карта сайту || Попередження || Напишіть нам
PandoraWordBox (Classic Etymology & Mythology - Medical Terminology)