Вроджені вади - Синдроми - Мальформації - Аномалії

Пошук

Дивіться I.B.I.S українською англійською іспанською російською

Синдром Жильбера
(Gilbert Syndrome)

Синоніми:

        Вроджена гіпербілірубінемія, сімейна негемолітична жовтяниця, спадкова негемолітична білірубінемія.

Історія:

Августин Ніколас Жильбер (1858-1927)

        Августин Жильбер та П’єр Леребулей в 1901 році вперше описали захворювання, основною клінічною рисою якого є некон’югована гіпербілірубінемія, яке згодом на честь автора було названо синдромом Жильбера. Жильбер описав характерну тріаду клінічних проявів: “печінкова маска” (жовтяниця), ксантелазми повік, періодичність симптомів з типовим посиленням жовтяниці після інфекцій, емоційного та фізичного перевантаження, після голодування.
        Гортаючи сторінки літературної класики, око досвідченого лікаря [5,6] знаходить характерні ознаки синдрому Жильбера у лермонтовського Печоріна - інтермітуюча жовтяниця, яка провокувалась нервово-психічним збудженням і не впливала на загальний стан (“Я повернувся додому... отруйна злість мало-помалу заповнювала мою душу... Я не спав всю ніч. До ранку я був жовтий, як помаранч”). Крім того, Печорін - молодий чоловік, чиї походеньки не викликають сумнівів у міцному здоров’ї, і поява жовтяниці, судячи з наступних подій, зовсім не знижує його життєвого тонусу. Печоріна хвилювали диспептичні явища. Події повісті “Княжна Мері” проходять у місцевості, де “шумлять цілющі джерела” (Кисловодськ, П’ятигорськ); Печорін приймає “належну кількість склянок “Нарзану” ( “...в мене препаршивий шлунок”). Печоріну притаманна емоційна лабільність - нерівність поведінки, схильність до депресії, імпульсивність бажань та вчинків.

Критерії діагнозу:

        Своєчасна діагностика синдрому Жильбера дозволяє уникнути чисельних додаткових, часто необґрунтованих обстежень, прийому різноманітних препаратів, що не показані пацієнту, до невиправданої втрати коштів та часу.

Патофізіологія:

        Причиною непрямої гіпербілірубінемії при синдромі Жильбера є знижена активність кон’югуючого фермента системи білірубін-уридин-дифосфат-глюкороніл-трансферази (білірубін-УГТ). Білірубін-УГТ перетворює білірубін в білірубін-моноглюкуроніди і диглюкуроніди у ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів. Водночас білірубін-УГТ є однією з найважливіших форм-УГТ, що здійснюють глюкуронізацію широкого кола субстратів (карциногени, ліки, гормони та нейротрансміттери) [7].

        Знання про ці ферменти значно розширились після опису УГТ у людини. Ген, що відповідає за білірубін-УГТ локалізується на 2 хромосомі і має складну будову: містить 5 екзонів, з яких з 2-5 екзони на 3' кінці є сталими (мал.1) [4].
        Екзон 1 кодує унікальну послідовність кожної УГТ і відповідає за специфічність до субстрату. Однак, існують множинні екзони 1 (принаймі 13): екзони 1а і 1в кодують варіабельну ділянку для білірубіну УГТ*1 (також відомого як УГТ1А1) і УГТ*2, відповідно, де УГТ*1 відповідає за кон’югацію всього білірубіну, а УГТ*2 відіграє меншу роль. Експрессія УГТ*1 залежить від промотора у 5' позиції відносно до кожного екзону 1, що містить ТАТАА послідовність. Таким чином, пошкодження глюкуронізації білірубіну може бути спричинене мутаціями в екзоні 1а, його промоторі, або у екзонах 2-5.
        Справжній прорив в розумінні генетичної основи синдрому Жильбера відбувся в 1995 році, коли вдалося ідентифікувати мутації в ТАТАА ділянці промотора. В гомозиготному стані, зменшення глюкуронізації білірубіну спостерігається тоді, коли у жовчі білірубін-диглюкуронід переважає над білірубін-моноглюкуронідом. З того часу також були ідентифіковані додаткові мутації. Наприклад, окремі азіатські пацієнти з синдромом Жильбера без видимих клінічних ознак не мають мутацій на рівні промотора, але є гетерозиготними за міссенс-мутаціями (Gly71Arg, Tyr486Asp, Pro364Leu) в кодуючому регіоні. Такі особи також мають значно вищий рівень білірубіну, ніж особи з алелем дикого типу. Механізм зниження активності білірубін-УГТ остаточно не з’ясований. Інші фактори, такі як гострий гемоліз або порушення транспорту в гепатоцитах відіграють певну роль у клінічній експресії синдрому Жильбера. Наприклад, багато осіб гомозиготних до дефекту ТАТАА не мають некон’югованої гіпербілірубінемії, а у пацієнтів зі зменшеним рівнем білірубін-УГТ, що характерно для деяких грануломатозних хвороб печінки, не розвивається гіпербілірубінемія.

Частота:

Тип успадкування:  аутосомно-домінантний.

Перебіг хвороби:

        Синдром Жильбера є відносно легким захворюванням, що не призводить до летальних випадків. Перебіг хвороби, зазвичай, не потребує жодних обмеженнь фізичної діяльності та дозволяє проводити звичайний спосіб життя та харчування. Госпіталізація, як правило, не потрібна. Однак, такий перебіг можливий за умови уникнення дії відомих провокуючих факторів.

Провокуючі фактори:

Співвідношення статей:

        Синдром Жильбера трапляється переважно у чоловіків і співвідношення частоти захворювання чоловіків до жінок коливається від 2:1 до 7:1. Синдром Жильбера не обмежується якоюсь етнічною групою і трапляється в усіх расах.

Вік маніфестації:

        Синдром Жильбера найчастіше діагностується в неонатальному періоді та у періоді статевого дозрівання, можливо через затримку глюкуронізації білірубіну ендогенними стероїдними гормонами. У людей старшого віку даний діагноз, зазвичай, встановлюється випадково при виявленні некон’югованої гіпербілірубінемії, що провокується випадковою хворобою або стресом.

Клініка:

        Принаймні 30% пацієнтів мають безсимптомний перебіг хвороби, хоча бувають неспецифічні симптоми, такі як спазми в ділянці живота, втомлюваність, слабкість. Часто вони супроводжуються відчуттям тривоги. Спостерігається підвищена реактивна та особиста тривожність, погане самопочуття та зниження активності, порушення біоритму, розвивається астенічний синдром. У деяких випадках при синдромі Жильбера виявляють помірне збільшення печінки, холецистит, у тому числі калькульозний, холангіт, дисфункцію жовчного міхура та сфінктера Одді (переважно по гіпомоторному типу).
        Майже у всіх хворих виявляються зміни біохімічного складу жовчі, що характеризують літогенність жовчі: зниження холево-холестеринового коефіцієнту і холато-холестеринового індексу, підвищення індексу літогенності. Тому пацієнтів із синдромом Жильбера відносять у групу ризику розвитку холелітіазу.
        Поліформізм симптоматики та відсутність чіткого зв’язку із рівнем білірубіну в плазмі ускладнюють діагностику. Немовлята із синдромом Жильбера можуть мати більшу схильність до неонатальної жовтяниці при годуванні груддю або поєднанні з іншими спадковими порушеннями метаболізму.

Диференційна діагностика:

        Синдром Жильбера потребує грунтовної діагностики для встановлення причин некон’югованої гіпербілірубінемії та відмежування від ряду станів, як от [1]:

        Деякі диференціально-діагностичні критерії представлені у наступній таблиці [1]:

Таблиця 1. Основні прояви функціональних гібербілірубінемій.

Cиндром ознаки	Криглера– Найяра I	Криглера– Найяра II	Жильбера	Дабіна– Джонса	Ротора	Постгепатична функціональна жовтяниця	Фізіологічна жовтяниця новонароджених	Доброякісний сімейний холестаз	Хвороба Байлера (злоякісний сімейний холестаз)	Люсі- Дрісколла
Тип успадку- вання	а/р	а/р	а/д	а/р?	а/р?	?	?	а/р	а/р? а/д?	а/р? а/д?
Співвід- ношення статей	1:1	1:1	Ч>Ж	Ч>Ж	Ч>Ж	Ч>Ж	1:1	1:1	1:1	Немає достовір- них даних
Основні прояви	Ядерна жовтяниця	Ядерна жовтяниця	Субікте- ричність	Диспеп- сія, іноді кольки	Як Дубіна-Джонса	Важкість в правому підребер’ї. Вегетативна лабільність	Легка іктеричність, знижено споживання води	Повторні приступи жовтяниці	Свербіж, геморагії, тромбоцито- пенія, діарея, стеаторея	Ядерна жовтяниця
Перебіг жовтяни- ці	Важкий, прогресу- ючий	Середньої важкості, часто прогре- суючий	Постійний або інтермі- туючий	Постій- ний або інтермі- туючий	Постій- ний або інтермі- туючий	Інтермітуючий, спадаючий	Зникає протягом найближчих 10 днів	Інтермітуючий	Прогресую- чий, інтермі- туючий	Важкий
Гепато- мегалія	+++	+/-	++	+++	+/-	+/- або -	- або +/-	+++	++++	+++
Сплено- мегалія	Ні	Ні	+ або -	+ або -	-	-	-	-	+++	+
Біопсія печінки	Жовчні тромби, перипор- тальний цироз	Жовчні тромби, перипор- тальний фіброз	Норма	Темно- коричне- вий гру- бозер- нистий пігмент в центрі дольок	Норма	Темно-коричневий дрібнозернистий пігмент в центрі дольок	Норма	Холестаз	Перипор- тальний фіброз, проліфера- ція жовчних проток	Немає даних
Загаль- ний білі- рубін	>200 мг/л	<200 мг/л	<80 мг/л	<100 мг/л	<100 мг/л	<80 мг/л	<100 мг/л	?	до 300 мг/л	до 100 мг/л
Білірубін непрямий	>90%	>90%	>70%	50%	50%	?	>90%	?	50%	>90%
Білірубі- нурія	Ні	Ні	-	- або +/-	- або +/-	-	-	+++	++	-
Уробілі- ногенурія	Ні	Ні	+	+	+/-	- або +	-	+++	-	-
Холеци- стографія	Норма	Норма	Норма	Оральне наванта- ження — негатив- на	Безус- пішна	Норма	Норма	Норма	Знижена, м.б. холелітіаз	?
Актив- ність глюкоро- нілтранс- ферази	Повністю відсутня	Зменшена	Знижена?	Норма	Норма	?	Зменшена	Норма	?	Норма, в крові і сечі інгібітор кон’югації білірубіну

        Патогенез синдрому Жильбера та деяких інших функціональних гіпербілірубінемій дивіться на малюнку 2 [2,4].

Лабораторні обстеження:

Інші аналізи:

        Іноді поряд із новітніми молекулярно-генетичними технологіями використовують провокаційні тести, які, щоправда, представляють переважно історичний інтерес та мають низьку специфічність та достовірність.
        Голодування. При голодуванні протягом 48 годин збільшується рівень некон’югованого білірубіну в плазмі у 2-3 рази та повертається до норми через 24 години після відновлення нормальної дієти. Хоча рівень некон’югованого білірубіну підвищується також при голодуванні пацієнтів з гемолізом або гепатитом, величина підвищення менша, ніж у хворих із синдромом Жильбера. Подібне підвищення білірубіну у плазмі також спостерігається при дієті з дефіцитом жирів та нормальним калоражем, однак рівень білірубіну нормалізується при відновленні вживання жирів. Точний взаємозв’язок голодування та гіпербілірубінемії, яка викликана дієтами, залишається неясним.
        Нікотинова кислота. Внутрішньовенне введення 50 мг нікотинової кислоти спричиняє підвищення рівня некон’югованого білірубіну у плазмі в 2-3 рази через 3 години. Механізми виникнення цього є багатофакторними і, мабуть, стосуються: 1) зниженої резистентності червоних кров’яних тілець, 2) підвищення утворення білірубіну у селезінці, 3) транзиторного пригнічення активності білірубін-УГТ, та 4) підвищення активності гемоксигенази селезінки. Подібне, але менш виражене зростання рівня білірубіну може спостерігатись як у здорових людей, так і у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки або гемолізом, тому нікотиновий тест не є специфічним і не дозволяє чітко відмежовувати саме пацієнтів із синдромом Жильбера.
        Фенобарбітал. Фенобарбітал та інші ензимні індуктори білірубінової-УГТ системи нормалізують білірубін у плазмі пацієнтів із синдромом Жильбера. Це переважно відбувається як через прискорений кліренс білірубіну плазми, так і через знижений метаболізм білірубіну. Стероїди можуть також зменшити рівень білірубіну у плазмі при синдромі Жильбера.
        Тонкошарова хроматографія. Використовується для діагностики синдрому Жильбера, оскільки цей метод показує підвищене співвідношення білірубіну-моноглюкуроніду до білірубіну-диглюкороніду, відображаючи зменшену активність білірубін-УГТ, що дозволяє диференціювати синдром Жильбера від хронічного гемолізу, захворювань печінки.
        Токсичні впливи. Оскільки детоксикація більшості ксенобіотиків відбувається шляхом глюкуронізації, дефект фермента білірубін-УГТ при синдромі Жильбера зумовлює ряд токсичних впливів при прийомі ряду медикаментів (пероральні контрацептиви, сульфаніламіди, гепарин, саліцілати, тощо).
        Полімеразна ланцюгова реакція. Полімеразна ланцюгова реакція є швидким методом встановлення генетичних поліморфізмів в ТАТАА ділянці УГТ1*1 гена.
        Біопсія печінки рідко є необхідною для встановлення діагнозу.
        Гістологічні дані. Гістологічно печінка є нормальною. Зрідка спостерігається накопичення ліпофусциноподібного пігменту довкола термінальних печінкових венул.

Лікування:

        Найважливішим аспектом лікування, якщо діагноз встановлений, є запевнення хворих про те, що синдром Жильбера має відносно сприятливий перебіг і рідко супроводжується значним погіршенням якості та тривалості життя.
        Лікування проводиться за наступними принципами:

• Виведення кон’югованого білірубіну (посилений діурез, активоване вугілля як абсорбент білірубіну в кишечнику).
• Руйнування білірубіну, фіксованого в тканинах, тим самим вивільняються периферичні рецептори, які можуть зв’язувати нові порції білірубіну, попереджується його проникнення через гемато-енцефалічний бар’єр. Досягається це методом фототерапії. Максимальний ефект спостерігається при довжині хвиль до 450 нм. Лампи з синім світлом ефективніші, однак вони ускладнюють спостереження за шкірою дитини. Фото-джерело розміщують на відстані 40-45 см над тілом (процедуру проводити тільки в кювезі при контролі температури). Очі дитини необхідно захистити. Фотодеградацію білірубіну посилює рибофлавін, який є навіть у внутрішньоклітинній концентрації хромофором. Необхідна тривалість фототерапії зменшується і при додаванні холестираміну, хоча цей препарат менш фізіологічний, ніж рибофлавін. Фототерапія значно ефективніша при одночасному проведенні сеансів оксигенобаротерапії, оскільки кисень посилює декон’югацію білірубіну.
• Перспективним є застосування цитохромів.
• Запобігання дії провокуючих факторів (інфекцій, перенавантаженнь), препаратів- конкурентів глюкуронізації або тих, які витісняють білірубін із зв’язку з альбуміном (пероральні контрацептиви, сульфаніламіди, гепарин, саліцілати).
• Різні медикаменти використовуються експериментально для зниження рівня гіпербілірубінемії при синдромі Жильбера. Наприклад, фенобарбітал та глютатимід підвищують активність білірубін-УГТ, в той час, як тин-протопорфирін пригнічує гемоксигеназу, зменшуючи рівень білірубіну.

Прогноз:

        Щодо тривалості життя є сприятливим. Синдром Жильбера не наносить відчутної шкоди для хворих, і тому останні можуть проводити нормальне життя.

Освіта пацієнтів:

        Пацієнти повинні усвідомлювати, що жовтяниця може прогресувати, якщо вони будуть пропускати прийоми їжі, допускати зневоднення організму, при розвитку інфекцій (вірусних, наприклад), стресах.

Номер з каталогу МІМ:

        143500  Gilbert Syndrome

Література:

1. Делягин В.М., Бурков С.Г. Семейные формы функциональных гипербилирубинемий в работе практикующего врача //Лечащий Врач.- 1998.- № 2.- С. 17-22.
2. Губергриц Н.Б. Функциональные гипербилирубинемии //Doctor.- 2004.- № 3.- С.19-22.
3. Губергриц Н.Б. Рациональная терапия функциональных гипербилирубинемий //Здоровье Украины.- 2004.- № 89.- С. 17.
4. Губергриц Н.Б. Функциональные гипербилирубинемии: патогенез, клиника, диагностика, лечение //Здоровье Украины.- 2004.- № 89.- С. 15-16.
5. Еселев М.М. Сцепуро П.Г. Синдром Жильбера.- Саратов: Изд-во Сарат.ун-та, 1991.- 70 с.
6. Еселев М.М. Сцепуро П.Г. Чем болел Печорин? //Наука и жизнь.- 1992.- № 1.- С. 92-94.
7. Mukherjee S. Gilbert syndrome (www.emedicine.com).
8. Aono S, Adachi Y, Uyama E, Yamada Y, Keino H, Nanno T, Koiwai O, Sato H. Analysis of genes for bilirubin UDP-glucuronosyltransferase in Gilbert's syndrome. Lancet. 1995 Apr 15;345(8955):958-9. [Medline]
9. Bancroft JD, Kreamer B, Gourley GR. Gilbert syndrome accelerates development of neonatal jaundice. J Pediatr. 1998 Apr;132(4):656-60. [Medline]
10. Burchell B, Hume R. Molecular genetic basis of Gilbert's syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 1999 Oct;14(10):960-6. [Medline]

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.
28 жовтня 2004 р.

Дивіться також:

• Синдром Жильбера (інформація для батьків)

Please make a Contribution Birth Defects are the major cause of infant mortality and a leading cause of disability. Birth Defects can be prevented. We at IBIS urge you to support our mission to ameliorate and prevent birth defects and genetic disorders by making a contribution to our cause. No Thanks (Close Window)!