Нейрохімічні дослідження виявили наполовину знижений рівень допаміну. Цей специфічний дефіцит в системі базальних ядер допаміну може бути причиною розвитку поведінкових порушень. Ця зона мозку є високозалежною від активності HPRT в підтриманні пуринового пула та функції синапсів і є регулятором пуринових нуклеотидів. У пацієнтів з дефіцитом HPRT також розвивається подагра. Це є прямо зв’язане з зростанням de novo пуринового синтезу, що з’являється через відсутність інгібування продуктами HPRT реакції. Надлишок пуринів перетворюється в сечову кислоту. Тканини з високими концентраціями уратів, особливо нирки і суглоби є схильні до кристалів спричиненого пошкодження. Наявний частковий дефект адренокортикальної 11ß-гідроксилази.

Зріст. При народженні зріст є нормальним, але після другого року життя одночасно з неврологічними змінами з’являється затримка зросту. Маса і зріст старших пацієнтів менша 3-ох перцентилей. Може траплятись затримка кісткового віку, статевого розвитку, мікроцефалія.

Неврологічна симптоматика. Пацієнти не розпізнаються клінічно, доки не з’являється неврологічна симптоматика. Помірна затримка моторного розвитку і гіпотонія стають помітними приблизно з 4-6-місячного віку. Деякі діти мають вивих кульшових суглобів, не є рідкістю дисфагія. Хореоатетоз розвивається у всіх пацієнтів, але також виявляють інші неспецифічні неврологічні ознаки, включаючи опістотонус (89%), клонус стоп (58%), виражену дистонію (21%). Хоча самопошкодження є присутнє у всіх випадках, винятки можливі. Середній вік прояву для аутоагресії з пошкодженнями є приблизно 2 роки, можлива широта розходжень (4 місяці - 4 роки) і в деяких випадках затримка проявів до 2-ї декади життя. Самопошкодження найчастіше проявляються укусами губ, язика, пальців рук і плеч. Біль є відчутним, але ушкодженням можна перешкоджати фізичними обмеженнями. Інші порушення поведінки включають удари головою і підборіддям, які приводять до ушкоджень вух і носа, і агресивну поведінку по відношенню до інших людей (кусання, биття, брикання, щипання). Розумова відсталість проявляється інтелектуальним недорозвитком різного ступеню (IQ 40-80), але описані випадки нормального інтелекту. Більшість дітей розмовлятимуть, але мова є завжди дизартричною.

Гіперурикемія і подагра. Концентрація сечової кислоти в сечі є завжди підвищеною. В більшості пацієнтів (95%) виявляють оранжевий пісок і кристали до проявів неврологічної симптоматики. Нелікована гіперурикемія може прогресувати до нефролітіазу (гематурія), обструктивної уропатії, і постійного ушкодження нирок. Це основна причина смерті нелікованих пацієнтів в першій декаді життя. Подагричні артрити є рідкісні але описані інші ознаки подагри, включаючи вушні тофи, підшкірні подагричні вузлики.

Поєднані ознаки. Мегалобластна анемія, тестикулярна атрофія, часті інфекції.

Самопошкоджуюча поведінка зустрічається не тільки при синдромі Леша-Ніхана, але й при інших станах, які включають неспецифічну розумову відсталість, аутизм, синдром Ретта, синдром Корнелії деЛанге, Туретта синдром, сімейну дизавтономію, нейроакантоз і деякі психічні стани. Але кусання пальців та губ більш характерне для синдрому Леша-Ніхана. Описані особи з станами, подібними за клінічними ознаками до синдрому Леша-Ніхана, але без дефекту фермента. Протилежно, в удавано здорових пацієнтів з гематурією, епізодами олігурії і азотемії знаходять варіанти гена HPRT. Повідомлено про незвичайні варіанти з легкою розумовою відсталістю, спастичною ходою, ознаками пірамідальної недостатності, затримкою зросту, проксимальним розташуванням великого пальця, клинодактилією V пальців.

Дослідження гена (HPRT) ензима в фібробластах шкіри, лізаті волосяних стержнів чи клонах лімфоцитів можна використати для ідентифікації гетерозиготних і гемізиготних станів.

Підвищення співвідношення сечова кислота/креатинін в ранковій сечі в 2-5 разів використовують як скринінг-тест для виявлення осіб з недиференційованими неврологічними ознаками. Це співвідношення сечі є важливим для підтвердження Леша-Ніхана синдрому і інших гіперурикемічних станів.

Сивороткові урати підвищені, але не вище 10% в періоді дитинства.

Приблизно 1:100000 хлопчиків. На даний час повідомлено про більш ніж 250 пацієнтів.

Леша-Ніхана синдром є Х–зчепленим захворюванням, в більшій мірі обмеженим чоловічою статтю. Хоча повністю уражені жінки описані, в деяких це пояснюється надмірною лайонізацією, в інших можливо уніпаретальною дисомією. Жінки-гетерозиготи мають дві клітинні популяції, але майже завжди виявляється нормальна активність ензима в крові.

Ген (ГФРТ; HPRT) локалізується на довгому плечі Х-хромосоми в сегменті q26-q27.2. Ген гіпоксантин-гуанінфосфорибозілтрансфераза по протяжності складає біля 44 кілобаз і розділяється 8 інтронами на 9 екзонів.

Мутації гена є гетерогенні і можуть впливати на вираження ензима, каталізуючи активність чи стабільність протеїна. Більшість виявлених мутацій (71%) є міссенс, нонсенс і фрамшіфт мутації, малі делеції і інсерції. Будь-яка виявлена мутація є підтверджена в геномній ДНК ампліфікацією полімеразної ланцюгової реакції і секвенуванням екзона, в якому мутація розміщена.

Батьки пробанда:

Сибси пробанда:

Нащадки пробанда:

Коли відомо, що хвороба в сім’ї спричинена мутаціями в гені HPRT, показано визначення активності HPRT ензима і мутацій гена з допомогою молекулярно-генетичних методів у плодів чоловічої статті. Зазвичай отримують проби ворсин хоріона в 10-12 тижнів гестації і амніоцитів в 16-18 тижнів. Дослідження активності HPRT ензима в культурах амніоцитів і ворсин хоріона є методом вибору, якщо мутація відома.

Лікування є симптоматичним. Лікування аллопуринолом зменшує концентрацію сечової кислоти, прояви подагричних артритів і тофусів, але воно неефективне при неврологічних порушеннях. Ниркові камені можна лікувати літотріпсією.

Прогноз є неблагоприємним, так як неефективне лікування неврологічних розладів. Тривалість життя:

• до четвертої декади з постійним контролем;
• менш ніж п’ять років без лікування аллопуринолом.