Повідомте про помилки | Обмін банерами | Напишіть нам   
International Birth Defects Information Systems Вроджені вади - Синдроми - Мальформації - Аномалії
Мета: реабілітація і запобігання вродженим вадам, генетичним порушенням, вродженим аномаліям і порушенням розвитку

Мистецтво Навчання Вагітність

Метахроматична лейкодистрофія
(Metachromatic Leukodystrophy)

Н.О. Пічкур
Лікар-невролог,
кандидат медичних наук
 
     
Н.В. Ольхович
Завідуюча медико-генетичною лабораторією
медико-генетичного центру УДСБ "ОХМАТДИТ",
м.Київ

Включення:  метахроматична лейкодистрофія.

Основні критерії діагностики:

        Прогресуюча втрата психо-мовних та рухових навичок, деменція, аномальна поведінка, полінейропатія, зниження активності цереброзидсульфатази, деструктивні зміни в білій речовині головного мозку.

Клінічні особливості:

        Метахроматична лейкодистрофія об'єднує сім захворювань, які класифіковані залежно від віку початку хвороби та біохімічного дефекту. Найбільш часті форми асоціюються з дефіцитом арилсульфатази А і розподіляються на вроджену, пізню інфантильну, ранню ювенільну, пізню ювенільну та дорослу форми.
        Метахроматичне забарвлення нервової тканини вперше було описано Альцгеймером у 1910 році у дорослого пацієнта з клінічними ознаками генералізованого паралічу. В 1921 році Вітте описав аналогічний клінічний випадок та виявив у хворого накопичення метахроматичного матеріалу не тільки в тканинах мозку, а й в нирках, печінці та тестикулах. У 1925 році Шольц детально описав трьох дітей з однієї родини, які мали прогресуючу лейкодистрофію, і припустив, що мієлінова аномалія, яка спостерігалась у цих дітей, повинна приводити до ушкодження гліальних клітин. Пайфер та Хірш у 1955 році, використовуючи заморожені препарати оригінальних пацієнтів Шольца, відкрили явище метахромазії. Тип МЛД, що починається в пізньо-інфантильному періоді був описаний Грінфілдом у 1933році, вроджений тип МЛД був описаний Файгіним у 1954 році. Яцкевич та Аустин проаналізувавши та дослідивши всі відомі на той час випадки довели, що так звану "метахроматичну лейкоенцефалопатію" слід класифікувати як ліпідоз. У 1963 році Аустин повідомив про дефіцит арилсульфатази А, який призводить до накопичення кислих ліпідів у тканинах пацієнтів та обумовлює ефект метахромазії.
        Пізніше був знайдений термостабільний фактор, який активує арилсульфатазу А, і його дефіцит обумовлює картину так званого псевдодефіциту, який був діагностований у незначної кількості пацієнтів з МЛД. Інший рідкісний варіант хвороби, який асоціювався з ознаками мукополісахаридозів, був описаний у 1965 році і відомий як множинна сульфатазна недостатність. Біохімічну основу цього типу обумовлює дефіцит щонайменше семи різних сульфатаз.

Вроджена форма МЛД:

        Виділення вродженої форми МЛД базується на гістологічному дослідженні двох випадків. Прямий біохімічний доказ накопичення сульфатидів в тканинах або ферментативного дефекту відсутній. Метахроматичний матеріал був знайдений скрізь в білій речовині, додатково були виявлені збільшені нейрони та визначався гліоз в корі головного мозку. Клінічні прояви характеризувалися нападами апноє, ціанозом та тоніко-клонічними судорогами, тонус м'язів був знижений. Обоє дітей померли у віці 6 тижнів. Можливо ці випадки були ранніми клінічними проявами пізньо-інфантильної форми і тому вроджена форма МЛД вважається багатьма авторами лише припущенням.

Пізньо-інфантильна форма:

        Починається між першим і другим роками життя. У деяких пацієнтів затримка психо-моторного розвитку відмічається вже до року. У цих дітей уповільнюється розвиток мовлення, пізніше формуються навички самостійної ходи. Спостерігаються часті падіння та хода навшпиньки. В деяких випадках хода не формується взагалі. Симптоми захворювання можуть провокуватися інфекційними захворюваннями з наступним відновленням функцій, але з поверненням симптомів через декілька тижнів і значним прогресом симптомів хвороби.
        В незначній кількості випадків хвороба розвивається як периферійна нейропатія. Клінічний перебіг захворювання можна поділити на 4 стадії.
        Перша стадія. Розпочинається у віці 2-3 роки: дитина втрачає здатність самостійно сідати та утримувати позу при сидінні, іноді розвивається епілептичний синдром. Сухожилкові рефлекси на ранніх стадіях захворювання дещо знижені, м'язовий тонус має тенденцію до гіпотонії, спостерігається розвиток комплексу патологічних ступневих знаків. Перша стадія триває від кількох місяців до року.
        Друга клінічна стадія. Характеризується значним розумовим регресом. Виникає дизартрія та афазія. Спостерігаються дегенеративні зміни на очному дні: зміна рожевого забарвлення дисків зорового нерву на сірий колір, з'являється ністагм. Тонус м'язів в ногах підвищується, можуть виникати інтермітуючі болі в кінцівках, що обумовлено ураженням периферійних нервів. Прогрес симптомів швидкий і займає не більше кількох місяців.
        Третя клінічна стадія. Характеризується розвитком тетраплегії, псевдобульбарними та бульбарними порушеннями, що призводить до ускладнень при прийомі їжі. Прояви деменції значно виражені, але дитина здатна посміхатися і впізнавати батьків.
        Фінальна 4-а стадія. Позначається втратою будь-якого контакту з хворим. Вони сліпі, не розуміють зверненої мови і не можуть розмовляти та рухатись. Годування таких пацієнтів проводиться за допомогою гастрального або назогастрального зонду. Тривалість цієї стадії від кількох місяців до кількох років.

Ювенільна форма МЛД:

        Дебют ювенільної форми МЛД припадає на вік від 4 до 12 років. Розвиток хвороби у ранньому шкільному віці перш за все характеризується плутаниною у виконанні доручень, появою денного тривалого сну. Поряд з аномальними формами поведінки, рухи дитини стають незграбними, мова нерозбірлива. В неврологічному стані з'являються симптоми екстрапірамідної недостатності: зміна м'язового тонусу та тремор. Через рік дитина не може самостійно ходити та обслуговувати себе, спостерігаються судоми. Захворювання при ювенільній формі прогресує повільніше. Описані випадки тривалості хвороби до 20 років. Загалом тривалість життя у таких пацієнтів не перевищує 20 років.

Доросла форма МЛД:

        Доросла форма МЛД може початись у будь-якому віці після пубертатного періоду. Описані випадки початку захворювання як у 15-16 років, так і в 62 роки. Початок захворювання супроводжується змінами особистості, розвитком депресивних станів, погіршенням пам'яті, зниженням темпів мислення. У пацієнтів можуть з'явитися симптоми деперсоналізації або паранойї. Втрачаються навички охайності. Неврологічний стан характеризується проявами пірамідної недостатності, ознаками невропатії. У фінальних стадіях захворювання розвивається тетрапарез, генералізовані епілептичні судоми, атрофія зорових нервів. Тривалість хвороби становить від 5 до 10 років.

Етіологія:

        Розвиток метахроматичної лейкодистрофії обумовлений мутаціями в гені арилсульфатази А(ARSA). Ген ARSA (MIM ID: 250100) локалізований на 22 хромосомі людини в локусі 22q13.3, має довжину 3,2 тис.п.н. та містить 8 екзонів. На 1.05.2002 року описана 91 мутація в гені ARSA, що визначає розвиток метахроматичної лейкодистрофії. Серед них - 71 однонуклеотидна заміна (місенс- та нонсенс-мутації), 8 сплайсінгових мутацій, 10 делецій, із них 6 зі зсувом рамки зчитування, 1 інсерція та 1 інверсія. Більшість мутацій в гені ARSA знаходять у поодиноких випадках МЛД або в групах споріднених індивідуумів, що скоріше за все, є результатом природного мутаційного процесу. Найбільш розповсюдженими, тобто мажорними є сплайсингова мутація в 2-му інтроні (IVS2+1G) та місенс мутація в 8-му екзоні (P426L) гену ARSA.
        МЛД зумовлена гомозиготністю одного аутосомно-рецесивного гену.

Частота виникнення:  1:40000.

Співвідношення статей:  Ч1:Ж1.

Лікування:

        Лікування симптоматичне, яке включає знеболюючі, протисудомні та транквілізатори. У літературі є повідомлення про проведення у таких хворих трансплантації кісткового мозку від матері пробанду. Спостерігалось уповільнення прогресу захворювання строком на 1 рік.

Диференційний діагноз:

        Глобоідно-клітинна лейкодистрофія, лейкоенцефаліт Шільдера, інші види лейкодистрофій, шизофренія.

Номер за каталогом МІМ:

        250100 Metachromatic Leucodystrophy

ЕКЗОН
МУТАЦІЯ
Nt
МУТАЦІЯ
a.a.
ТИП
МУТАЦІЇ
ПОСЛІДОВНІСТЬ
КІЛЬКІСТЬ СІМЕЙ
ЕТНІЧНЕ ПОХОДЖЕННЯ
ДЖЕРЕЛО ІНФОРМАЦІЇ
1
5delG
 
deletion (fs)
ATGGgGGCA
1
Austria
Berger et al 1999
1
94G>A
G32S
missense
GGC-AGC
1
Spain
Gort et al 1999
1
102del 8bp
 
deletion(fs)
GGGgacctgggCTG
1
France
Draghia et al 1997
1
203T>C
L68P
missense
CTG-CCG
1
Spain
Gort et al 1999
 
366A>G (IVS1-2A>G)
 
splice (as)
cagGGC-cggGGC
1
Japan
Kurosawa et al 1998
2
386delC (237delC)
 
deletion (fs)
GGCcTGCCC
1
Spain
Gort et al 2000
2
394C>T
P82L
missense
CCG-CTG
1
UK
Barth et al 1995
2
399C>T
R84W
missense
CGG-TGG
1
Spain
Gort et al 1999
2
400G>A
R84Q
missense
CGG-CAG
4
Germany
Kappler et al 1992
2
406G>A
G86D
missense
GGC-GAC
1
Israel (arab)
Heinisch et al 1995
2
429C>G
P94A
missense
CCC-GCC
1
Spain
Gort et al 1999
2
433G>A
S95N
missense
AGC-AAC
1
France
Draghia et al 1997
2
435TC-CT
S96L
inversion
TC-CT
1
Israel (arab)
Heinisch et al 1995
2
436C>T
S96F
missense
TCC-TTC
1
Germany
Gieselmann et al 1991
2
445G>A
G99D
missense
GGC-GAC
30%
Japan
Kondo et al 1991
2
445G>T
G99V
missense
GGC-GTC
1
Spain
Gort et al 1999
2
447delC
 
deletion (fs)
GGCCTG-GGCTG
1
Germany
Kreysing et al 1993
2
504G>A
G119R
missense
GGA-AGA
1
France
Draghia et al 1997
2
513G>A
G122S
missense
GGC-AGC
1
Japan
Honke et al 1993
2
540del 12bp
 
deletion
TGagggggccttccTG
1
Netherland
Luyten et al 1995
2
553T>C
L135P
missense
CTG-CCG
1
Italy
Gomez-Lira et al 1998
2
555C>T
P136S
missense
CCC-TCC
1
Spain
Gort et al 1999
2
556C>T
P136L
missense
CCC-CTC
1
Ashkenasi Jew
Kafert et al 1995
2
561-562insC(1190-1191insC)
 
insertion
CCCATC-CCCcATC
1
Portugal
Marcao et al 1999
2
576C>G
R143G
missense
CGA-GGA
1
Vietname
Arbour et al 2000
2
592C>T
P148L
missense
CCG-CTG
1
USA
Qu et al 1999
2
603G>T
D152Y
missense
GAC-TAC
1
France
Draghia et al 1997
 
609G>A (IVS2+1G;459+1G>A)
 
splice (ds)
CAGgta-CAGata
25-43,2%
Ger, Pol, UK, Ita
Gieselmann et al 1991
3
724G>A
G154D
missense
GGC-GAC
1
Germany
Kappler et al 1994
3
727C>G
P155R
missense
CCC-CGC
1
Germany
Gieselmann et al 1994
3
763C>G
P167R
missense
CCT-CGT
1
Germany
Kappler et al 1994
3
768G>A
D169N
missense
GAC-AAC
1
Germany
Gieselmann et al 1994
3
778G>A
C172Y
missense
TGT-TAT
1
UK
Barth et al 1995
3
799T>G
I179S
missense
ATC-AGC
2-12%
Ger, Pol, UK, Ita
Fluharty et al 1991
3
833G>T
Q190H
missense
CAG-CAC
1
Israel (christ)
Heinisch et al 1995
3
834C>A
P191T
missense
CCC-ACC
1
USA
Qu et al 1999
3
842G>A
W193X
nonsense
TGG-TGA
1
Spain
Gort et al 1999
3
865A>G
Y201C
missense
TAC-TGC
1
Germany
Hermann et al 2000
3
898C>T (635C>T)
A212V
missense
GCC-GTC
2-10%
UK, Canada
Barth et al 1993
3
934C>T (671C>T)
A224V
missense
GCC-GTC
1
UK
Barth et al 1993
 
942G>A (IVS3+1G>A)
 
splice (ds)
CACgta-CACata
1
UK
Barth et al 1995
4
1016C>T
H227Y
missense
CAC-TAC
1
Spain
Gort et al 1999
4
1028C>A
P231T
missense
CCT-ACT
1
Germany
Gieselmann et al 1994
4
1068G>A
R244H
missense
CGC-CAC
1
France
Draghia et al 1997
4
1067C>T
R244C
missense
CGC-TGC
1
France
Draghia et al 1997
4
1070G>A
G245R
missense
G245R
1
Japan
Eto et al 1993
4
1086C>A
S250Y
missense
TCC-TAC
1
France
Draghia et al 1997
4
1094G>A
E253K
missense
GAG-AAG
1
Italy
Regis et al 2002
4
1100G>C
D255H
missense
GAT-CAT
1-19,4%
Belgium
Lissens et al 1996
4
1158C>T
T274M
missense
ACG-ATG
4
Australia
Harvey et al 1993
4
1178G>T
D281Y
missense
GAC-TAC
1
UK
Halsall et al 1999
 
1186G>A (IVS4+1G>A)
 
splice (ds)
TGGgta-TGGata
1
Alaska
Pastor-Soler et al 1995
5
1505A>C
T286P
missense
ACC-CCC
1
USA
Felice et al 2000
5
1511C>T
R288C
missense
CGT-TGT
1
Germany
Gieselmann et al 1994
5
1511C>T
R288C
missense
CGT-TGT
1
Germany
Gieselmann et al 1994
5
1512G>A
R288H
missense
CGT-CAT
1
Spain
Gort et al 1999
5
1533C>A (884C>A)
S295Y
missense
TCC-TAC
1
UK
Barth et al 1993
5
1542T>C
L298S
missense
TTG-TCG
1
Japan
Kurosawa et al 1998
5
1548G>T
C300F
missense
TGT-TTT
1
Portugal
Marcao et al 1999
5
1572G>A
G308D
missense
GGC-GAC
1
Spain
Gort et al 1999
5
1572G>T
G308V
missense
GGC-GTC
1
Japan
Tsuda et al 1996
5
1574G>A
G309S
missense
GGT-AGT
1
Germany
Kreysing et al 1993
5
1581G>A
R311Q
missense
CGA-CAA
1
UK
Barth et al 1995
5
1585G>T
E312D
missense
GAG-GAT
1
Germany
Hermann et al 2000
5
1589G>A
A314T
missense
GCC-ACC
1
France
Draghia et al 1997
5
1603G>A
W318X
nonsense
TGG-TGA
1
Vietname
Arbour et al 2000
6
1719C>T
T327I
missense
ACC-ATC
1
Spain
Gort et al 1999
6
1743A>T
D335V
missense
GAC-GTC
2
Germany, USA
Hess et al 1996
6
1779delC
 
deletion
GCCcCACTG
1
Portugal
Marcao et al 1999
6
1840G>T
K367N
missense
AAG-AAC
1
France
Draghia et al 1997
 
2079C>G (IVS6-12C>G)
 
splice (as)
tgactc-tgagtc
1
Spain
Gort et al 1999
7
2097C>T
R370W
missense
CGG-TGG
1
Israel (christ)
Heinisch et al 1995
7
2119C>T
P377L
missense
CCG-CTG
5
Habbanite Jew
Zlotogora et al 1995
7
2133G>A (1144G>A)
E382K
missense
GAG-AAG
1
UK
Barth et al 1993
7
2139C>T
R384C
missense
CGT-TGT
1
France
Draghia et al 1997
7
2157C>T
R390W
missense
CGG-TGG
1
France
Draghia et al 1997
7
2158G>A
R390Q
missense
CGG-CAG
1
Canada
Coulter-Mackie et al 1998
7
2178C>T
H397Y
missense
CAC-TAC
2
Canada,USA
Coulter-Mackie et al 1998
7
2180del3bp
 
deletion
CACttcTTC
1
Germany
Gieselmann et al 1994
 
2194G>A (IVS7+1G>A)
 
splice (ds)
AGGgta-AGGata
1
Austria, Poland
Berger et al 1997
 
2215C>T (IVS7+22C>T)
 
splice (as)
ccctcc-ccttcc
1
Japan
Hasegawa et al 1994
8
2320del9bp
 
deletion
CACagtgataccACT
2
Italy
Regis et al 1998
8
2324delAT
 
deletion (fs)
AGTGatACC
2
Italy
Regis et al 1995
8
2327C>T
T408I
missense
ACC-ATC
1
Spain
Comabella et al 2001
8
2330C>T
T409I
splice
ACT-ATT
1
Japan
Hasegawa et al 1994
8
2377C>A
P425T
missense
CCC-ACC
1
Portugal
Marcao et al 1999
8
2381C>T
P426L
missense
CCG-CTG
1,9-30%
UK, Ger, Italy
Gieselmann et al 1991
8
2387T>C
L428P
missense
CTC-CCC
1
Italy
Regis et al 1997
8
2504del11bp (1401del11bp)
 
deletion (fs)
TTAGAcgcagctgtgaCC
1
Germany
Bohne et al 1991
8
2560C>T
Q486X
nonsense
CAG-TAG
1
Australia
Harvey et al 1994
8
2591G>A
R496H
missense
CGC-CAC
1
France
Draghia et al 1997

Література:

  1. Barth ML, Fensom A, Harris A. Prevalence of common mutations in the arylsulfatase A gene in metachromatic leukodystrophy patients diagnosed in Britain. Hum Genet 1993;91(1):73-77.
  2. Baxevanis A.D. The molecular biology database collection: 2002 update. Nucl Acid Res 2002;30(1):1-12.
  3. Berger J, Leoschl B, Bernheimer H, Lugowska A, Tylki-Szymanska A, Gieselmann V, Molzer B. Occurrence, distribution, and phenotype of arylsulfatase A mutations in patients with metachromatic leukodystrophy. Am J Med Genet 1997;69(3):335-340.
  4. Coulter-Mackie MB, Gagnier L, Beis MJ, Applegarth DA, Cole DE, Gordon K, Ludman MD. DNA-based diagnosis of arylsulfatase A deficiencies as a supplement to ensyme assay: a case in point. Clin Biochem 1997;30(1):57-61.
  5. Gieselmann V, Polten A, Kreysing J, von Figura K. Arylsulfatase A pseudodeficiency: loss of a polyadenylation signal and n-glycosylation site. Proc Nat Acad Sci USA 1989;86:9436-9440.
  6. Gort L, Coll MJ, Chabras A. Identification of 12 novel mutation and two new polymorphisms in the arylsulfatase A gene: haplotype and genotype-phenotype correlation studies in Spanish metachromatic leukodystrophy patients. Hum Mutat 1999;14(3):240-248.
  7. Hasegawa Y, Kawame H, Eto Y. Mutations in the arylsulfatase A gene of Japanese patients with metachromatic leukodystrophy. DNA Cell Biol 1993;12(6):493-498.
  8. Halsall DJ, Halligan EP, Elsey TS, Cox TM. Metachromatic leucodystrophy: a newly identified mutation in arilsulphatase A, D281Y, found as a compound heterozygote with I179L in adult onset case. Hum Mutat 1999;14(5):447.
  9. Holve S, Hu D, McCandless SE. Metachpomatic leukodystrophy in the Navajo: fallout of the American-Indian wars of the nineteenth century. Am J Med Genet 2001;101(3):203-208.
  10. Holve S, Hu D, McCandless SE. Metachpomatic leukodystrophy in the Navajo: fallout of the American-Indian wars of the nineteenth century. Am J Med Genet 2001;101(3):203-208.
  11. Kreysing J, von Figura K, Gieselmann V. Structure of the arylsulfatase A gene. Eur J Biochem 1990;191:627-631.
  12. Lissens W, Vervoort R, Van Regemorter N, Van Bogaert P, Freund M, Verellen-Dumoulin C, Seneca S, Liebaers I. A D255H substitution in the arylsulphatase A gene of two unrelated Belgian patients with late-infantile metachromatic leukodystrophy. J Inherit Metab Dis 1996;19(6):782-786.
  13. Polten A, Fluharty AL, Fluharty CB, Kappler J, von Figura K, Gieselmann V. Molecular basis of different forms of metachromatic leukodystrophy. N Engl J Med 1991;324:18-22.
  14. Regis S, Filocamo M, Stroppiano M, Corsolini F, Gatti R. Molecular analysis of the arylsulphatase A gene in late infantile metachromatic leukodystrophy patients and healthy subjects from Italy. J Med Genet 1996;33(3):251-252.
  15. Zlotogora J, Furman-Shaharabani Y, Harris A, Barth ML, von Figura K, Gieselmann V. A single origin for the most frequent mutation causing late infantile metachromatic leucodystrophy. J Med Genet 1994;31(9):672-674.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.
12 вересня 2002 р.



Будь-ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Пацієнт
Батьки хворого
Зацікавлена особа
Працівник освіти


Подивитись результати
Опитування
Ваша оцінка нашого сайту ІБІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати
Опитування
Для чого Вам потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати
Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати сайт знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати




American Medical AssociationClick to verify Birth Defects OMNI-Net Websites Наш сайт пропонує інформацію переважно з метою розповсюдження медичних знань. Не використовуйте його в якості єдиного джерела медичної інформації, або щоб самостійно змінити процес лікування. Завжди звертайтесь за порадою до Вашого лікаря.

|| Початок || Повідомте про помилки || Обмін банерами || Карта сайту || Попередження || Напишіть нам ||
|| Медицина - Мистецтво - Наука - Етика || Огляди || Список "Медичних слів" та "Слів" ||