Гемохроматоз
(Hemochromatosis)
Лікар-генетик
Донецького регіонального центру
охорони материнства та дитинства
Гемохроматоз
Лікар-генетик
Донецького регіонального центру
охорони материнства та дитинства
Визначення:
Гемохромaтоз (пігментний цироз печінки, бронзовий діабет, синдром Труаз’є-Ано-Шоффара, сідерофілія) - спадкове хронічне захворювання, що характеризується порушенням обміну заліза, підвищеним його вмістом у сироватці крові та накопиченням у вигляді гемосидерину в тканинах і внутрішніх органах із розвитком у них фіброзу.
Частота:
Розповсюдженість гену спадкового гемохроматозу складає 0,03–0,07% при частоті гетерозиготного носійства в європейській популяції близько 10%. В США розповсюдженість гемохроматозу оцінюється в межах 1 : 200–500. Частота гетерозиготного носійства мутацій C282Y та H63D складає 5,4% та 13,5% відповідно. Хворіють переважно чоловіки (співвідношення чоловіків і жінок 20:1).
Етіологія та патогенез:
Причиною захворювання є дві мутації у гені НFE-C282Y і Н63D. Мутація С282У зумовлює важку клінічну картину, а генотип С282У/C282Y - більшу пенетрантність. Однак, у частини пацієнтів що мають такий генотип, захворювання не розвивається. Пацієнти з генотипами С282У/H63D і Н63D/H63D також мають великий ризик накопичення заліза, але клінічні прояви розвиваються менш ніж у 1%. Початок захворювання у багатьох випадках пов’язують з дією факторів зовнішнього середовища, таких як порушення харчування, вживання алкоголю чи інших гепатотоксичних речовин. Первинний ("ідіопатичний") гемохроматоз відносять до ферментопатій та розглядають як вроджене захворювання, при якому у тонкій кишці людини всмоктується значно більше заліза, ніж в нормі, і воно надлишково депонується в тканинах - в печінці, підшлунковій залозі, серцевих м’язах, шкірі, як правило, у вигляді нерозчинного гемосидерину. Виникає вторинна запально-склеротична реакція тканин уражених органів. У гладких м’язах також надлишково відкладається ліпофусцин, в епідермісі – меланін. Вторинний гемохроматоз виникає при надлишковому надходженні в організм заліза (тривалому лікуванні препаратами заліза, при повторних частих гемотрансфузіях).
Основні діагностичні критерії:
- Цукровий діабет;
- Цироз печінки;
- Кардіоміопатія;
- Темна (бронзова) пігментація відкритих ділянок шкіри;
- Гіпогонадізм;
- Рак печінки;
- Підвищена концентрація сироваткового заліза;
- Гіперферремія;
- Гіперглікемія;
- Глюкозурія.
Клініка:
У дитячому віці гемохроматоз проявляється нечасто, при цьому спостерігається первинний інфантилізм, біль в ділянці печінки, в юнацькому віці формується вторинна атрофія гонад. У зрілому віці, після 40 років, гемохроматоз клінічно проявляється симптомами цукрового діабету (60-80%), в 70% випадків діабет інсулінозалежний. До інших можливих ендокринних порушень відноситься дефіцит гормонів гіпофізу (гонадотропних, АКТГ, ТТГ), що клінічно проявляється генералізованою слабкістю (45%), гіпогонадизмом, тестикулярною атрофією та зниженням лібідо (15%). Постійний симптом гемохроматозу – гіпертрофічний цироз печінки, колір шкіри – від металево-сірого до бронзового (90%). Характерні скарги на болі різної локалізації (30%), головним чином, переважно печінки. Ураження серця виявляється тільки на ЕКГ (низький вольтаж, сплощення або інверсія зубця Т, часткова блокада).
Підвищена концентрація сироваткового заліза (до 50-70 мкмоль/л), насиченість залізом трансферина сягає 90% (при нормі 30%). Гіперферремія виявляється ще до того, як виникає гіперпігментація шкіри і збільшення печінки. Дослідження забарвленних блакитним нітропрусідом гістологічних препаратів, виготовлених з біоптатів печінки хворого, дозволяє виявити велику кількість внутрішньоклітинного заліза. Також документується підвищене виділення заліза з сечею після ін’єкції дефероксаміну. Біохімічні зміни, характерні для цирозу печінки, з’являються пізніше у поєднанні з гіперпігментацією та збільшенням печінки. Виявляється гіперглікемія і глюкозурія.
Перебіг захворювання постійно прогресуючий.
Ускладнення:
Печінкова та діабетична коми, асцит, серцева недостатність, аритмія, гостра кровотеча із варикозно-розширених вен стравоходу та шлунку.
Диференційний діагноз:
- Інші види гемохроматозів (ювенільний з аутосомно-рецесивним успадкуванням (2 тип, ОМІМ 602390), HFE-3 спадковий гемохроматоз, (його називають 3 типом спадкового гемохроматозу, OMIM 604250), тип 4 спадкового гемохроматозу (аутосомно-домінантний, ОМІМ 606069), що спричинений мутаціями у гені SLC40A1.
- Вторинний гемохроматоз (гемотрансфузійний), підвищення вмісту заліза в їжі.
Тип успадкування:
Аутосомно-домінантний. Ген локалізований на короткому плечі хромосоми 6, сегмент 21.3.
Вік маніфестації:
Інколи зустрічаються ювенільні форми, але найчастіше захворювання клінічно маніфестує у зрілому віці (після 40 років).
Лікування:
- Дієта: У дієті слід уникати вживання лікарських засобів, що містять залізо, мінеральних добавок, надлишку вітаміну С, сирих морських продуктів. Для тих, хто має проблеми з печінкою, слід не вживати алкоголю. Рекомендується харчування, збагачене білком, препарати, які зв’язують залізо і сприяють його виведенню: дефероксамін (по 10мл 10%-го розчину в/м або в/в), Б-десфераль з розрахунку 30-50 мл на кг маси тіла на добу.
- Терапевтична флеботомія - простий, недорогий, безпечний та достатньо ефективний метод лікування, що має на меті видалення надлишку заліза шляхом періодичної венепункції до досягнення рівня концентрації сироваткового ферритину 50 нг/мл і нижче. При досягненні цих значень, слід контролювати рівень ферритину кожні 3-4 місяці. Послідовні курси флеботомії для попередження надмірного накопичення заліза рекомендуються кожні 3-4 місяці для чоловіків та щорічно або двічі на рік для жінок. Для осіб, що є C282Y гомозиготними, з концентрацією ферритину в сироватці більше ніж 1000 нг/мл варто проводити біопсію печінки для виключення цирозу печінки.
Прогноз:
Прогноз без лікування несприятливий. Середня тривалість життя хворих після встановлення діагнозу та відсутності лікування не перевищує 4-5 років.
Профілактика:
У випадках, коли обидва HFE аллелі можуть бути ідентифіковані у пробанда, можливо проведення молекулярно-генетичного дослідження для виявлення гетерозиготного носійства серед родичів, наприклад сибсів.
У пацієнтів, яким не було проведено молекулярно-генетичний аналіз, і які є облігатними гетерозиготами, рекомендовано визначення насичення залізом трансферрину, враховуючи факт, що вони можуть бути компаунд-гетерозиготами.
Популяційний скринінг:
Висока частота гетерозиготного носійства гену гемохроматозу, відсутність патогномонічних ознак на початку хвороби, низька вартість діагностичних процедур, лікування та його ефективність при ранньому початку, в порівнянні з високою вартістю та низькою ефективністю діагностики та лікування на пізніх етапах захворювання, роблять доречним проведення популяційного скринінгу. Однак, з іншого боку пенетрантність генотипу низька, і, крім того, не можна передбачити перебіг захворювання у кожного конкретного хворого. Цим фактом обумовлено відсутність єдиних рекомендованих підходів щодо проведення скринінгу на популяційному рівні. Більш ефективним можна вважати скринінг у родинах високого ризику.
Пренатальна діагностика:
Пренатальна діагностика технічно можлива, якщо ідентифіковані мутації в обох батьків.
Література:
- Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Практ. руководство.- В 4 т.- Т. 1. – М.: Медицинская литература, 1999.- 560 с.
- Adams PC.: Interfamilial variation in hereditary hemochromatosis. Digest Dis Sci 1992;37:361-363.
- Bodmer JG, Parham P, Albert ED, Marsh SGE. Putting a hold on ‘HLA-H.’ (Letter) Nature Genet. 1997;15:234-235.
- Mura C, Nousbaum JB, et al. Phenotype-genotype correlation in haemochromatosis subjects. Hum Genet 1997;101:271-276.
- Nielsen JE, Jensen LN, Krabbe K. Hereditary haemochromatosis: a case of iron accumulation in the basal ganglia associated with a parkinsonian syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59:318-21.
- Worwood M, Darke C, Trenchard P. Hereditary haemochromatosis and blood donation. (Letter) Brit Med J 1991;302:593.
- Zappone E, Dugast I, Papadopoulos P. Polymorphism in a ferritin H gene from chromosome 6p. Hum Genet 1991;86:557-561.
26 травня 2005 р.
